Akalabrutynib

Akalabrutynib jest selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), działającym przez wiązanie kowalencyjne. BTK jest cząsteczką sygnałową szlaków receptora antygenowego limfocytów B (BCR) i receptorów cytokin; jej sygnały sprzyjają przeżyciu, proliferacji, adhezji i przemieszczaniu się limfocytów B, w tym złośliwych limfocytów B w przewlekłej białaczce limfocytowej i chłoniaku z komórek płaszcza.

Mechanizm działania

• Kowalencyjne, nieodwracalne hamowanie: akalabrutynib i jego aktywny metabolit ACP-5862 wiążą się kowalencyjnie z resztą cysteiny (Cys481) w miejscu aktywnym BTK, nieodwracalnie inaktywując enzym przy minimalnych oddziaływaniach poza celem. Blokuje to aktywację białek leżących dalej w szlaku, takich jak CD86 i CD69, oraz hamuje proliferację i przeżycie złośliwych limfocytów B.
• Aktywny metabolit: ACP-5862, główny metabolit w osoczu, jest o około 50% mniej silny niż akalabrutynib wobec BTK, ale jego ekspozycja jest 2 do 3 razy większa.
• Elektrofizjologia serca: w wyczerpującym badaniu dotyczącym odstępu QT z udziałem 46 zdrowych ochotników dawka 4 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki nie wydłużała odstępu QT/QTc w stopniu istotnym klinicznie.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: bezwzględna biodostępność wynosi 25%, a maksymalne stężenia w osoczu występują po 0,5 do 1,5 godziny. Ekspozycja jest zbliżona do proporcjonalnej do dawki w zakresie od 75 do 250 mg. Posiłek bogatotłuszczowy nie zmienił pola pod krzywą stężenie–czas (AUC), ale zmniejszył maksymalne stężenie o 69% i opóźnił je o 1 do 2 godzin, dlatego kapsułki można przyjmować niezależnie od posiłków.
• Dystrybucja: odwracalne wiązanie z białkami osocza wynosi 99,4% dla akalabrutynibu i 98,8% dla ACP-5862. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 34 l.
• Metabolizm: głównie przez enzymy CYP3A, z niewielkim udziałem sprzęgania z glutationem i hydrolizy amidowej. ACP-5862 jest dalej metabolizowany głównie w drodze utleniania zależnego od CYP3A. Oba są substratami P-gp i BCRP.
• Eliminacja: po jednorazowej dawce 100 mg znakowanej radioaktywnie 84% radioaktywności odzyskano w kale i 12% w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania wynosi około 0,9 godziny dla akalabrutynibu i około 6,9 godziny dla ACP-5862.
• Szczególne populacje: farmakokinetyka jest podobna u pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi z limfocytów B.

Akalabrutynib jest wskazany u dorosłych:

• Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL), wcześniej nieleczona: w monoterapii lub w skojarzeniu z obinutuzumabem; albo w skojarzeniu z wenetoklaksem, z obinutuzumabem lub bez niego.
• PBL, wcześniej leczona: w monoterapii u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie.
• Chłoniak z komórek płaszcza (MCL), wcześniej nieleczony: w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT).
• MCL, nawrotowy lub oporny na leczenie: w monoterapii u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem BTK.

• Nadwrażliwość na akalabrutynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane pochodzą z badań klinicznych w nowotworach hematologicznych, w tym od 1478 pacjentów leczonych samym akalabrutynibem. W monoterapii każde z następujących działań dotyczyło co najmniej 20% pacjentów: zakażenia, biegunka, ból głowy, ból mięśniowo-szkieletowy, siniaki, kaszel, bóle stawów, zmęczenie, nudności i wysypka. Najczęstszymi działaniami stopnia 3 lub wyższego (co najmniej 5%) były zakażenie, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, drugi pierwotny nowotwór złośliwy i małopłytkowość.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia (w tym zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie zatok), drugi pierwotny nowotwór złośliwy (w tym nowotwór skóry inny niż czerniak), neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, ból głowy, zawroty głowy, siniaki (w tym stłuczenie), krwotok lub krwiak, nadciśnienie tętnicze, kaszel, biegunka, nudności, zaparcia, ból brzucha, wymioty, wysypka, ból mięśniowo-szkieletowy, bóle stawów, zmęczenie, obrzęk obwodowy oraz, w badaniach krwi, zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczba neutrofilów i zmniejszona liczba płytek krwi. W schematach skojarzonych następujące działania dotyczyły co najmniej 20% pacjentów: leukopenia, neutropenia, zawroty głowy i zaparcia (z obinutuzumabem); neutropenia (z wenetoklaksem, z obinutuzumabem lub bez niego); oraz neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, wymioty i zaparcia (z bendamustyną i rytuksymabem).

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zakażenia wirusem opryszczki, zapalenie nosogardła, nowotwór skóry inny niż czerniak, drugi pierwotny nowotwór złośliwy inny niż nowotwór skóry inny niż czerniak, migotanie lub trzepotanie przedsionków, wybroczyny, wylewy podskórne, krwawienie z nosa, osłabienie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zakażenia Aspergillus, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, limfocytoza, zespół rozpadu guza, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy.

Listy te odpowiadają tabeli dla monoterapii; SmPC zawiera osobne tabele dla schematów skojarzonych.

Ważnymi poważnymi działaniami są krwotok duży (niektóre przypadki zakończone zgonem), ciężkie zakażenia (w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i półpaśca, aspergiloza i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, niektóre zakończone zgonem), cytopenie stopnia 3 lub 4, drugie pierwotne nowotwory złośliwe (w tym nowotwory skóry inne niż czerniak) oraz migotanie lub trzepotanie przedsionków.

Akalabrutynib i jego aktywny metabolit są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami P-gp i BCRP, dlatego silne inhibitory i induktory CYP3A znacząco zmieniają ekspozycję.

• Silne inhibitory CYP3A/P-gp (ketokonazol, koniwaptan, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, rytonawir, telaprewir, pozakonazol, worykonazol): itrakonazol zwiększył maksymalne stężenie 3,9-krotnie, a AUC 5,0-krotnie. Należy unikać; jeśli silny inhibitor jest potrzebny przez krótki czas, należy przerwać stosowanie akalabrutynibu.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A (na przykład flukonazol, izawukonazol): ekspozycja na akalabrutynib zwiększyła się 1,4- do 2-krotnie. Bez dostosowania dawki, ale należy uważnie obserwować pod kątem działań niepożądanych.
• Silne induktory CYP3A (fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina): ryfampicyna zmniejszyła maksymalne stężenie o 68%, a AUC o 77%. Należy ich unikać, a także dziurawca zwyczajnego, który może nieprzewidywalnie obniżać stężenia.
• Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego: akalabrutynib gorzej się rozpuszcza wraz ze wzrostem pH, więc leki zwiększające pH żołądka mogą zmniejszać wchłanianie. Leki zobojętniające należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub po akalabrutynibie; w sprawie innych leków zmniejszających kwaśność patrz SmPC. Ta wskazówka pochodzi z SmPC kapsułek; tabletki zawierają akalabrutynib w postaci maleinianu i dotyczy ich SmPC tabletek (punkt 4.5).
• Leki przeciwzakrzepowe: mogą zwiększać ryzyko krwawienia, dlatego stosować je ostrożnie i rozważyć dodatkowe monitorowanie. Warfaryny i innych antagonistów witaminy K nie należy podawać z akalabrutynibem.
• Żywność: grejpfrut i produkty z grejpfruta hamują CYP3A i należy ich unikać.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Kapsułki lub tabletki połyka się w całości, popijając wodą, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, niezależnie od posiłków. Kapsułek nie wolno żuć, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ może to wpłynąć na wchłanianie; tabletek nie wolno żuć, kruszyć, rozpuszczać ani dzielić.

Zalecana dawka

• 100 mg dwa razy na dobę (200 mg na dobę), w odstępach około 12 godzin, w monoterapii lub w skojarzeniu, przyjmowane każdorazowo jako jedna kapsułka 100 mg lub jedna tabletka powlekana 100 mg. Leki skojarzone dawkuje się zgodnie z ich własnymi SmPC.
• Monoterapia lub z obinutuzumabem (PBL): do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
• Z wenetoklaksem, z obinutuzumabem lub bez niego (PBL nieleczona wcześniej): do progresji, niedopuszczalnej toksyczności lub zakończenia 14 cykli po 28 dni. Akalabrutynib rozpoczyna się w dniu 1 cyklu 1. Wenetoklaks rozpoczyna się w dniu 1 cyklu 3 i podaje przez 12 cykli, zaczynając od 20 mg i zwiększając co tydzień do 50 mg, 100 mg, 200 mg i wreszcie 400 mg. Obinutuzumab, jeśli został dodany, podaje się przez 6 cykli: 100 mg w dniu 1 cyklu 2, następnie 900 mg w dniu 1 lub 2, następnie 1000 mg w dniach 8 i 15 cyklu 2 oraz w dniu 1 cykli od 3 do 7.
• Z bendamustyną i rytuksymabem (MCL nieleczony wcześniej): do progresji lub niedopuszczalnej toksyczności, w 28-dniowych cyklach od cyklu 1. Bendamustyna 90 mg/m² w dniach 1 i 2 oraz rytuksymab 375 mg/m² w dniu 1 każdego cyklu, przez 6 cykli. Po częściowej lub całkowitej odpowiedzi może nastąpić leczenie podtrzymujące rytuksymabem w dawce 375 mg/m² w dniu 1 co drugiego cyklu (do 12 dodatkowych dawek, od cyklu 8 do cyklu 30).

Dostosowanie dawki

• Modyfikacje dawki w razie działań niepożądanych podano w punkcie 4.2 SmPC i decyduje o nich lekarz prowadzący.
• Zabieg operacyjny: rozważyć korzyści i ryzyko wstrzymania stosowania akalabrutynibu na co najmniej 3 dni przed zabiegiem i po nim.
• Podejrzenie PML: wstrzymać leczenie do czasu jej wykluczenia (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny powyżej 30 ml/min); utrzymywać nawodnienie i okresowo kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy. W ciężkich zaburzeniach stosować tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko, przy ścisłym monitorowaniu; brak danych dotyczących ciężkich zaburzeń oraz dializoterapii.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (stopień A lub B w skali Child-Pugh), ale pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami należy uważnie monitorować pod kątem toksyczności. Nie zaleca się w ciężkich zaburzeniach (stopień C w skali Child-Pugh).
• Ciężka choroba serca: pacjenci z ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego zostali wykluczeni z badań klinicznych.
• Dzieci i młodzież (od 0 do 18 lat): nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności.

Krwotok

Występowały duże zdarzenia krwotoczne, w tym krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego i z przewodu pokarmowego, niektóre zakończone zgonem, z małopłytkowością lub bez niej; większość zdarzeń krwotocznych była mniej ciężka, np. siniaki i wybroczyny. Leki przeciwzakrzepowe mogą zwiększać to ryzyko: stosować je ostrożnie i rozważyć dodatkowe monitorowanie. Warfaryny i innych antagonistów witaminy K nie należy podawać z akalabrutynibem.

Zakażenia i reaktywacja wirusów

Występowały ciężkie zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze, niektóre zakończone zgonem, głównie u pacjentów bez neutropenii; zakażenie neutropeniczne zgłoszono u 10,1% pacjentów w monoterapii i u 26,8% w leczeniu skojarzonym. Wystąpiły reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusa półpaśca, aspergiloza oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML).

• Wirusowe zapalenie wątroby typu B: przed leczeniem ustalić status HBV. Pacjenci z dodatnią serologią powinni przed rozpoczęciem leczenia skonsultować się ze specjalistą chorób wątroby, a następnie być monitorowani i leczeni w celu zapobieżenia reaktywacji.
• PML: po wcześniejszej lub jednoczesnej terapii immunosupresyjnej zgłaszano przypadki zakończone zgonem. Należy rozważyć PML u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi i wstrzymać leczenie do czasu jej wykluczenia; w razie wątpliwości rozważyć skierowanie do neurologa, rezonans magnetyczny i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem DNA wirusa JC.
• Profilaktyka: rozważyć profilaktykę zgodnie ze standardem opieki u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych oraz monitorować objawy zakażenia.

Cytopenie

Neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość stopnia 3 lub 4 występowały podczas stosowania samego akalabrutynibu lub w skojarzeniu. Morfologię krwi należy kontrolować zgodnie ze wskazaniami medycznymi.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Kobiety w wieku rozrodczym: należy poradzić, aby unikały zajścia w ciążę w trakcie leczenia.
• Ciąża: brak danych lub dane są ograniczone. Badania na zwierzętach wskazują na możliwe ryzyko dla płodu (trudny lub przedłużony poród u szczurów; zmniejszony wzrost płodu u królików). Nie stosować w ciąży, chyba że stan kobiety wymaga leczenia akalabrutynibem.
• Karmienie piersią: nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia (lek i jego metabolit były obecne w mleku szczurów). Matki nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych u ludzi; nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płodność u szczurów obu płci.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Akalabrutynib nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie i zawroty głowy; pacjenci, u których one występują, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Kapsułki i tabletki powlekane Calquence nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Kapsułki są dostarczane w blistrach aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach po 56 lub 60 kapsułek (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie). Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata zarówno dla kapsułek, jak i dla tabletek. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim: leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Akalabrutynib przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.