Акалабрутиніб

Акалабрутиніб — селективний інгібітор тирозинкінази Брутона (BTK), що діє шляхом ковалентного зв’язування. BTK — сигнальна молекула шляхів антигенного рецептора В-клітин (BCR) і рецепторів цитокінів; її сигнали сприяють виживанню, проліферації, адгезії та міграції В-клітин, зокрема злоякісних В-клітин при хронічному лімфоцитарному лейкозі та мантійноклітинній лімфомі.

Механізм дії

• Ковалентне незворотне інгібування: акалабрутиніб та його активний метаболіт ACP-5862 ковалентно зв’язуються із залишком цистеїну (Cys481) в активному центрі BTK, незворотно інактивуючи фермент за мінімальних нецільових взаємодій. Це блокує активацію низхідних білків, таких як CD86 і CD69, та пригнічує проліферацію і виживання злоякісних В-клітин.
• Активний метаболіт: ACP-5862, основний метаболіт у плазмі, приблизно на 50 % менш активний щодо BTK, ніж акалабрутиніб, проте його експозиція в 2–3 рази вища.
• Електрофізіологія серця: у ретельному дослідженні інтервалу QT за участю 46 здорових добровольців доза, що в 4 рази перевищувала максимальну рекомендовану, не подовжувала інтервал QT/QTc у клінічно значущій мірі.

Фармакокінетика

• Абсорбція: абсолютна біодоступність становить 25 %, максимальні концентрації в плазмі досягаються через 0,5–1,5 години. Експозиція близька до пропорційної дозі в діапазоні від 75 до 250 мг. Прийом жирної їжі не змінив площу під кривою «концентрація — час» (AUC), але знизив максимальну концентрацію на 69 % і відтермінував її на 1–2 години, тому капсули можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: оборотне зв’язування з білками плазми становить 99,4 % для акалабрутинібу та 98,8 % для ACP-5862. Об’єм розподілу в рівноважному стані — близько 34 л.
• Метаболізм: переважно ферментами CYP3A, з незначним внеском кон’югації з глутатіоном та гідролізу амідного зв’язку. ACP-5862 далі метаболізується переважно шляхом окиснення за участю CYP3A. Обидві речовини є субстратами P-gp і BCRP.
• Виведення: після одноразового прийому 100 мг радіоактивно міченого препарату 84 % радіоактивності було виявлено в калі та 12 % — у сечі. Медіана термінального періоду напіввиведення становить близько 0,9 години для акалабрутинібу та близько 6,9 години для ACP-5862.
• Особливі групи пацієнтів: фармакокінетика подібна в пацієнтів із різними В-клітинними злоякісними новоутвореннями.

Акалабрутиніб показаний дорослим:

• Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), раніше не лікований: як монотерапія або в комбінації з обінутузумабом; або в комбінації з венетоклаксом, з обінутузумабом або без нього.
• ХЛЛ, раніше лікований: як монотерапія в пацієнтів, які отримали щонайменше одну попередню терапію.
• Мантійноклітинна лімфома (МКЛ), раніше не лікована: в комбінації з бендамустином і ритуксимабом у пацієнтів, яким не показана аутологічна трансплантація стовбурових клітин (ауто-ТСК).
• МКЛ, рецидивна або рефрактерна: як монотерапія в пацієнтів, які раніше не отримували інгібітор BTK.

• Гіперчутливість до акалабрутинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані отримано в клінічних дослідженнях при гематологічних злоякісних захворюваннях, до яких увійшли 1 478 пацієнтів, що отримували акалабрутиніб як монотерапію. При монотерапії кожна з наведених нижче реакцій спостерігалася щонайменше в 20 % пацієнтів: інфекції, діарея, головний біль, скелетно-м’язовий біль, синці, кашель, артралгія, втомлюваність, нудота та висип. Найпоширенішими реакціями 3-го або вищого ступеня (щонайменше 5 %) були інфекція, лейкопенія, нейтропенія, анемія, друге первинне злоякісне новоутворення та тромбоцитопенія.

Дуже часті (≥1/10): інфекції (зокрема інфекції верхніх дихальних шляхів, пневмонія та синусит), друге первинне злоякісне новоутворення (зокрема немеланомний рак шкіри), нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, головний біль, запаморочення, синці (зокрема забиття), кровотеча або гематома, артеріальна гіпертензія, кашель, діарея, нудота, закреп, біль у животі, блювання, висип, скелетно-м’язовий біль, артралгія, втомлюваність, периферичні набряки та, за даними аналізів крові, зниження рівня гемоглобіну, зниження кількості нейтрофілів і зниження кількості тромбоцитів. При комбінованих схемах щонайменше в 20 % пацієнтів спостерігалися: лейкопенія, нейтропенія, запаморочення та закреп (з обінутузумабом); нейтропенія (з венетоклаксом, з обінутузумабом або без нього); а також нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, блювання та закреп (з бендамустином і ритуксимабом).

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція сечовивідних шляхів, бронхіт, герпесвірусні інфекції, назофарингіт, немеланомний рак шкіри, друге первинне злоякісне новоутворення, крім немеланомного раку шкіри, фібриляція або тріпотіння передсердь, петехії, екхімози, носова кровотеча, астенія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): інфекції Aspergillus, реактивація гепатиту B, лімфоцитоз, синдром лізису пухлини, шлунково-кишкова кровотеча, внутрішньочерепний крововилив.

Ці переліки складено за таблицею для монотерапії; у SmPC наведено окремі таблиці для комбінованих схем.

Важливі серйозні реакції — велика кровотеча (деякі випадки з летальним наслідком), серйозні інфекції (зокрема реактивація гепатиту B та оперізувального герпесу, аспергільоз і прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, деякі випадки з летальним наслідком), цитопенії 3-го або 4-го ступеня, другі первинні злоякісні новоутворення (зокрема немеланомний рак шкіри) та фібриляція або тріпотіння передсердь.

Акалабрутиніб та його активний метаболіт метаболізуються переважно CYP3A4 і є субстратами P-gp та BCRP, тому сильні інгібітори та індуктори CYP3A суттєво змінюють експозицію.

• Сильні інгібітори CYP3A/P-gp (кетоконазол, коніваптан, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, ритонавір, телапревір, посаконазол, вориконазол): ітраконазол підвищував максимальну концентрацію в 3,9 раза, а AUC — у 5,0 раза. Слід уникати; якщо сильний інгібітор потрібен на короткий час, прийом акалабрутинібу переривають.
• Помірні інгібітори CYP3A (наприклад, флуконазол, ізавуконазол): експозиція акалабрутинібу зростала в 1,4–2 рази. Корекція дози не потрібна, але необхідно уважно стежити за небажаними реакціями.
• Сильні індуктори CYP3A (фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін): рифампіцин знижував максимальну концентрацію на 68 %, а AUC — на 77 %. Їх слід уникати, а також звіробою, який може непередбачувано знижувати концентрації.
• Препарати, що знижують кислотність шлункового соку: акалабрутиніб гірше розчиняється при підвищенні pH, тому препарати, що підвищують pH шлунка, можуть знижувати абсорбцію. Антациди слід приймати щонайменше за 2 години до або після акалабрутинібу; про інші препарати, що знижують кислотність, див. SmPC. Ця порада взята з SmPC для капсул; таблетки містять акалабрутиніб у вигляді малеату, і до них застосовується SmPC для таблеток (розділ 4.5).
• Антитромботичні засоби: вони можуть підвищувати ризик кровотеч, тому їх застосовують з обережністю та розглядають додатковий моніторинг. Варфарин та інші антагоністи вітаміну K не слід призначати разом з акалабрутинібом.
• Їжа: грейпфрут і продукти з нього пригнічують CYP3A, тому їх слід уникати.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Капсули або таблетки ковтають цілими, запиваючи водою, приблизно в один і той самий час щодня, незалежно від прийому їжі. Капсули не можна жувати, розчиняти чи розкривати, оскільки це може вплинути на абсорбцію; таблетки не можна жувати, подрібнювати, розчиняти чи ділити.

Рекомендована доза

• 100 мг двічі на добу (200 мг на добу) з інтервалом близько 12 годин, окремо або в комбінації; щоразу приймають одну капсулу 100 мг або одну таблетку, вкриту плівковою оболонкою, 100 мг. Супутні препарати дозують відповідно до їхніх власних SmPC.
• Монотерапія або в комбінації з обінутузумабом (ХЛЛ): до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності.
• У комбінації з венетоклаксом, з обінутузумабом або без нього (раніше не лікований ХЛЛ): до прогресування, неприйнятної токсичності або завершення 14 циклів по 28 днів. Акалабрутиніб розпочинають у 1-й день 1-го циклу. Венетоклакс розпочинають у 1-й день 3-го циклу та приймають протягом 12 циклів, починаючи з 20 мг і щотижня підвищуючи дозу до 50 мг, 100 мг, 200 мг і, нарешті, 400 мг. Обінутузумаб, якщо його додано, вводять протягом 6 циклів: 100 мг у 1-й день 2-го циклу, потім 900 мг у 1-й або 2-й день, потім 1 000 мг у 8-й і 15-й дні 2-го циклу та в 1-й день циклів з 3-го по 7-й.
• У комбінації з бендамустином і ритуксимабом (раніше не лікована МКЛ): до прогресування або неприйнятної токсичності, 28-денними циклами починаючи з циклу 1. Бендамустин 90 мг/м² у 1-й і 2-й дні та ритуксимаб 375 мг/м² у 1-й день кожного циклу, протягом 6 циклів. Після часткової або повної відповіді може бути призначена підтримувальна терапія ритуксимабом 375 мг/м² у 1-й день кожного другого циклу (до 12 додаткових доз, з 8-го по 30-й цикл).

Корекція дози

• Зміни дози при небажаних реакціях наведено в розділі 4.2 SmPC; їх визначає лікар, що веде лікування.
• Хірургічне втручання: слід оцінити користь і ризик припинення прийому акалабрутинібу щонайменше за 3 дні до та після операції.
• Підозра на ПМЛ: призупинити лікування до виключення цього діагнозу (див. «Особливі застереження»).

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна при легкому або помірному порушенні (кліренс креатиніну понад 30 мл/хв); слід підтримувати гідратацію та періодично контролювати креатинін сироватки. При тяжкому порушенні застосовувати лише тоді, коли користь переважає ризик, за ретельного спостереження; даних щодо тяжкого порушення та діалізу немає.
• Порушення функції печінки: корекція дози не потрібна при легкому або помірному порушенні (клас A або B за шкалою Чайлда — П’ю), але пацієнтів із помірним порушенням слід ретельно спостерігати щодо токсичності. Не рекомендується при тяжкому порушенні (клас C за шкалою Чайлда — П’ю).
• Тяжкі захворювання серця: пацієнтів із тяжкими серцево-судинними захворюваннями було виключено з клінічних досліджень.
• Діти та підлітки (від 0 до 18 років): безпеку та ефективність не встановлено.

Кровотечі

Відзначалися великі геморагічні події, зокрема кровотечі з центральної нервової системи та шлунково-кишкового тракту, деякі з летальним наслідком, як при тромбоцитопенії, так і без неї; більшість кровотеч були менш тяжкими, наприклад синці та петехії. Антитромботичні засоби можуть підвищувати ризик: їх слід застосовувати з обережністю та розглядати додатковий моніторинг. Варфарин та інші антагоністи вітаміну K не слід призначати разом з акалабрутинібом.

Інфекції та реактивація вірусів

Відзначалися серйозні бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції, деякі з летальним наслідком, переважно в пацієнтів без нейтропенії; нейтропенічну інфекцію було зареєстровано в 10,1 % пацієнтів при монотерапії та в 26,8 % при комбінованій терапії. Відзначалися реактивація вірусу гепатиту B (HBV) і вірусу оперізувального герпесу, аспергільоз та прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

• Гепатит B: до початку лікування слід визначити статус HBV. Пацієнти з позитивними серологічними тестами перед початком лікування мають проконсультуватися зі спеціалістом із захворювань печінки, після чого за ними слід спостерігати та вести їх так, щоб запобігти реактивації.
• ПМЛ: повідомлялося про випадки з летальним наслідком після попередньої або супутньої імуносупресивної терапії. Слід розглядати можливість ПМЛ у пацієнтів з новими або наростаючими неврологічними, когнітивними чи поведінковими ознаками або симптомами та призупинити лікування до виключення цього діагнозу; у разі сумнівів слід розглянути консультацію невролога, МРТ та дослідження спинномозкової рідини на ДНК вірусу JC.
• Профілактика: у пацієнтів із підвищеним ризиком опортуністичних інфекцій слід розглянути профілактику відповідно до стандарту медичної допомоги та стежити за ознаками інфекції.

Цитопенії

Нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія 3-го або 4-го ступеня відзначалися при застосуванні акалабрутинібу окремо або в комбінації. Загальний аналіз крові слід контролювати за медичними показаннями.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Жінки з репродуктивним потенціалом: їм слід рекомендувати уникати вагітності під час лікування.
• Вагітність: даних немає або вони обмежені. Дослідження на тваринах вказують на можливий ризик для плода (важкі або затяжні пологи в щурів; уповільнене зростання плода в кроликів). Не застосовувати під час вагітності, якщо стан жінки не потребує лікування акалабрутинібом.
• Грудне вигодовування: ризик для немовляти виключити не можна (препарат та його метаболіт виявлялися в молоці щурів). Матерям не слід годувати груддю під час лікування та протягом 2 днів після прийому останньої дози.
• Фертильність: даних у людей немає; несприятливого впливу на фертильність у щурів обох статей не спостерігалося.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Акалабрутиніб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втомлюваність і запаморочення; пацієнтам, у яких вони виникають, не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, доки симптоми не зменшаться.

Капсули та таблетки, вкриті плівковою оболонкою, Calquence не потребують особливих умов зберігання. Капсули постачаються в блістерах алюміній/алюміній у картонних упаковках по 56 або 60 капсул (можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж). Зберігати в недоступному для дітей місці.

3 роки як для капсул, так і для таблеток. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням: лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Акалабрутиніб приймають удома, тому він постачається пацієнтові або клініці, що проводить лікування, за рецептом.