Acalabrutinib

L’acalabrutinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) qui agit par liaison covalente. La BTK est une molécule de signalisation des voies du récepteur des antigènes des lymphocytes B (BCR) et des récepteurs des cytokines ; ses signaux favorisent la survie, la prolifération, l’adhésion et la migration des lymphocytes B, y compris les lymphocytes B malins de la leucémie lymphoïde chronique et du lymphome à cellules du manteau.

Mécanisme d’action

• Inhibition covalente et irréversible : l’acalabrutinib et son métabolite actif ACP-5862 se lient de façon covalente à un résidu de cystéine (Cys481) du site actif de la BTK, inactivant l’enzyme de manière irréversible avec un minimum d’interactions hors cible. Cela bloque l’activation de protéines en aval telles que CD86 et CD69 et inhibe la prolifération et la survie des lymphocytes B malins.
• Métabolite actif : l’ACP-5862, principal métabolite plasmatique, est environ 50 % moins puissant que l’acalabrutinib sur la BTK, mais son exposition est 2 à 3 fois plus élevée.
• Électrophysiologie cardiaque : dans une étude approfondie de l’intervalle QT menée chez 46 volontaires sains, une dose 4 fois supérieure à la dose maximale recommandée n’a pas allongé l’intervalle QT/QTc de façon cliniquement pertinente.

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité absolue est de 25 %, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes après 0,5 à 1,5 heure. L’exposition est quasi proportionnelle à la dose entre 75 et 250 mg. Un repas riche en graisses n’a pas modifié l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC), mais a réduit la concentration maximale de 69 % et l’a retardée de 1 à 2 heures ; les gélules peuvent donc être prises pendant ou en dehors des repas.
• Distribution : la liaison réversible aux protéines plasmatiques est de 99,4 % pour l’acalabrutinib et de 98,8 % pour l’ACP-5862. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 34 l.
• Métabolisme : principalement par les enzymes CYP3A, avec une conjugaison au glutathion et une hydrolyse de la fonction amide mineures. L’ACP-5862 est ensuite métabolisé principalement par oxydation médiée par le CYP3A. Les deux sont des substrats de la P-gp et de la BCRP.
• Élimination : après une dose unique de 100 mg radiomarquée, 84 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 12 % dans les urines. La demi-vie terminale médiane est d’environ 0,9 heure pour l’acalabrutinib et d’environ 6,9 heures pour l’ACP-5862.
• Populations particulières : la pharmacocinétique est similaire chez les patients atteints de différentes hémopathies malignes à lymphocytes B.

L’acalabrutinib est indiqué chez l’adulte :

• Leucémie lymphoïde chronique (LLC), non traitée antérieurement : en monothérapie ou en association à l’obinutuzumab ; ou en association au vénétoclax, avec ou sans obinutuzumab.
• LLC, déjà traitée : en monothérapie chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• Lymphome à cellules du manteau (LCM), non traité antérieurement : en association à la bendamustine et au rituximab chez les patients non éligibles à une greffe autologue de cellules souches (ASCT).
• LCM, en rechute ou réfractaire : en monothérapie chez les patients n’ayant pas été traités antérieurement par un inhibiteur de la BTK.

• Hypersensibilité à l’acalabrutinib ou à l’un des excipients.

Les données proviennent d’études cliniques menées dans des hémopathies malignes, dont 1 478 patients traités par l’acalabrutinib en monothérapie. En monothérapie, chacun des effets suivants a touché au moins 20 % des patients : infections, diarrhée, céphalées, douleur musculosquelettique, bleus, toux, arthralgie, fatigue, nausées et éruption cutanée. Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes (au moins 5 %) ont été l’infection, la leucopénie, la neutropénie, l’anémie, le second cancer primitif et la thrombopénie.

Très fréquents (≥1/10) : infections (y compris infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie et sinusite), second cancer primitif (y compris cancer de la peau non mélanome), neutropénie, anémie, thrombopénie, céphalées, sensations vertigineuses, bleus (y compris contusion), hémorragie ou hématome, hypertension, toux, diarrhée, nausées, constipation, douleur abdominale, vomissements, éruption cutanée, douleur musculosquelettique, arthralgie, fatigue, œdème périphérique et, aux examens sanguins, diminution de l’hémoglobine, diminution du nombre de neutrophiles et diminution du nombre de plaquettes. Avec les schémas d’association, les effets suivants ont touché au moins 20 % des patients : leucopénie, neutropénie, sensations vertigineuses et constipation (avec l’obinutuzumab) ; neutropénie (avec le vénétoclax, avec ou sans obinutuzumab) ; et neutropénie, anémie, thrombopénie, vomissements et constipation (avec la bendamustine et le rituximab).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies urinaires, bronchite, infections virales à herpès, rhinopharyngite, cancer de la peau non mélanome, second cancer primitif autre que le cancer de la peau non mélanome, fibrillation ou flutter auriculaire, pétéchies, ecchymoses, épistaxis, asthénie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : infections à Aspergillus, réactivation de l’hépatite B, lymphocytose, syndrome de lyse tumorale, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne.

Ces listes suivent le tableau de la monothérapie ; le RCP donne des tableaux distincts pour les schémas d’association.

Les réactions graves importantes sont l’hémorragie majeure (certaines d’issue fatale), les infections graves (y compris la réactivation de l’hépatite B et du zona, l’aspergillose et la leucoencéphalopathie multifocale progressive, certaines d’issue fatale), les cytopénies de grade 3 ou 4, les seconds cancers primitifs (y compris les cancers de la peau non mélanomes) et la fibrillation ou le flutter auriculaire.

L’acalabrutinib et son métabolite actif sont métabolisés principalement par le CYP3A4 et sont des substrats de la P-gp et de la BCRP ; les inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A modifient donc fortement l’exposition.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A/de la P-gp (kétoconazole, conivaptan, clarithromycine, indinavir, itraconazole, ritonavir, télaprévir, posaconazole, voriconazole) : l’itraconazole a multiplié la concentration maximale par 3,9 et l’ASC par 5,0. À éviter ; si un inhibiteur puissant est nécessaire pour une courte durée, interrompre l’acalabrutinib.
• Inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple fluconazole, isavuconazole) : l’exposition à l’acalabrutinib a été multipliée par 1,4 à 2. Pas d’ajustement posologique, mais surveiller étroitement l’apparition d’effets indésirables.
• Inducteurs puissants du CYP3A (phénytoïne, rifampicine, carbamazépine) : la rifampicine a réduit la concentration maximale de 68 % et l’ASC de 77 %. Les éviter, ainsi que le millepertuis, qui peut réduire les concentrations de façon imprévisible.
• Médicaments réduisant l’acidité gastrique : l’acalabrutinib se dissout moins bien lorsque le pH augmente ; les médicaments qui élèvent le pH gastrique peuvent donc réduire l’absorption. Prendre les antiacides au moins 2 heures avant ou après l’acalabrutinib ; voir le RCP pour les autres médicaments réduisant l’acidité. Cette recommandation provient du RCP des gélules ; les comprimés contiennent l’acalabrutinib sous forme de maléate et le RCP des comprimés (rubrique 4.5) s’applique à eux.
• Antithrombotiques : ils peuvent s’ajouter au risque d’hémorragie ; les utiliser avec prudence et envisager une surveillance supplémentaire. La warfarine et les autres antivitamines K ne doivent pas être administrées avec l’acalabrutinib.
• Aliments : le pamplemousse et les produits à base de pamplemousse inhibent le CYP3A et doivent être évités.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les gélules ou les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau, à peu près à la même heure chaque jour, pendant ou en dehors des repas. Les gélules ne doivent pas être mâchées, dissoutes ni ouvertes, car cela pourrait modifier l’absorption ; les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés, dissous ni divisés.

Dose recommandée

• 100 mg deux fois par jour (200 mg par jour), à environ 12 heures d’intervalle, seul ou en association, à raison d’une gélule de 100 mg ou d’un comprimé pelliculé de 100 mg à chaque prise. Les médicaments associés sont dosés selon leurs propres RCP.
• Monothérapie, ou avec l’obinutuzumab (LLC) : jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• Avec le vénétoclax, avec ou sans obinutuzumab (LLC non traitée) : jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou la fin de 14 cycles de 28 jours. L’acalabrutinib débute au jour 1 du cycle 1. Le vénétoclax débute au jour 1 du cycle 3 et est administré pendant 12 cycles, en commençant à 20 mg et en augmentant chaque semaine à 50 mg, 100 mg, 200 mg et enfin 400 mg. L’obinutuzumab, s’il est ajouté, est administré pendant 6 cycles : 100 mg au jour 1 du cycle 2, puis 900 mg au jour 1 ou 2, puis 1 000 mg aux jours 8 et 15 du cycle 2 et au jour 1 des cycles 3 à 7.
• Avec la bendamustine et le rituximab (LCM non traité) : jusqu’à la progression ou une toxicité inacceptable, par cycles de 28 jours à partir du cycle 1. Bendamustine 90 mg/m² aux jours 1 et 2 et rituximab 375 mg/m² au jour 1 de chaque cycle, pendant 6 cycles. Après une réponse partielle ou complète, un traitement d’entretien par rituximab 375 mg/m² peut suivre au jour 1 d’un cycle sur deux (jusqu’à 12 doses supplémentaires, du cycle 8 au cycle 30).

Ajustements posologiques

• Les modifications de dose en cas d’effets indésirables figurent dans la rubrique 4.2 du RCP et sont décidées par le médecin traitant.
• Chirurgie : envisager le rapport bénéfice/risque d’une suspension de l’acalabrutinib pendant au moins 3 jours avant et après l’intervention.
• Suspicion de LEMP : suspendre le traitement jusqu’à ce qu’elle soit exclue (voir Précautions particulières).

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : pas d’ajustement posologique.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement posologique en cas d’insuffisance légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min) ; maintenir l’hydratation et surveiller régulièrement la créatininémie. En cas d’insuffisance sévère, ne l’utiliser que si le bénéfice l’emporte sur le risque, sous surveillance étroite ; il n’existe pas de données en cas d’insuffisance sévère ni chez les patients dialysés.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement posologique en cas d’insuffisance légère ou modérée (Child-Pugh A ou B), mais surveiller étroitement la toxicité chez les patients atteints d’insuffisance modérée. Non recommandé en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C).
• Maladie cardiaque sévère : les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire sévère étaient exclus des études cliniques.
• Enfants et adolescents (0 à 18 ans) : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.

Hémorragie

Des événements hémorragiques majeurs, notamment des hémorragies du système nerveux central et gastro-intestinales, dont certains d’issue fatale, sont survenus avec ou sans thrombopénie ; la plupart des événements hémorragiques étaient moins sévères, comme les bleus et les pétéchies. Les antithrombotiques peuvent augmenter le risque : les utiliser avec prudence et envisager une surveillance supplémentaire. La warfarine et les autres antivitamines K ne doivent pas être administrées avec l’acalabrutinib.

Infections et réactivation virale

Des infections bactériennes, virales et fongiques graves, dont certaines d’issue fatale, sont survenues, le plus souvent chez des patients sans neutropénie ; une infection neutropénique a été rapportée chez 10,1 % des patients sous monothérapie et chez 26,8 % sous traitement en association. Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) et du virus du zona, d’aspergillose et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus.

• Hépatite B : déterminer le statut VHB avant le traitement. Les patients dont la sérologie est positive doivent consulter un spécialiste des maladies du foie avant de commencer, puis être surveillés et pris en charge afin de prévenir la réactivation.
• LEMP : des cas d’issue fatale ont été rapportés après un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. Envisager une LEMP chez les patients présentant des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux nouveaux ou qui s’aggravent, et suspendre le traitement jusqu’à ce qu’elle soit exclue ; en cas de doute, envisager un avis neurologique, une IRM et la recherche de l’ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien.
• Prophylaxie : envisager une prophylaxie selon les pratiques standard chez les patients exposés à un risque accru d’infections opportunistes, et rechercher des signes d’infection.

Cytopénies

Des neutropénies, anémies et thrombopénies de grade 3 ou 4 sont survenues avec l’acalabrutinib seul ou en association. Les numérations sanguines complètes doivent être surveillées selon les indications médicales.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Femmes en âge de procréer : il convient de leur conseiller d’éviter toute grossesse pendant le traitement.
• Grossesse : il n’existe pas de données ou elles sont limitées. Les études chez l’animal indiquent un risque possible pour le fœtus (mise bas difficile ou prolongée chez le rat ; croissance fœtale réduite chez le lapin). Ne pas utiliser pendant la grossesse, sauf si l’état de la femme nécessite un traitement par l’acalabrutinib.
• Allaitement : un risque pour le nourrisson ne peut être exclu (le médicament et son métabolite étaient présents dans le lait de rate). Les mères ne doivent pas allaiter pendant le traitement ni pendant les 2 jours suivant la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme ; aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé chez le rat des deux sexes.

Effet sur l’aptitude à conduire

L’acalabrutinib n’a pas ou n’a qu’une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De la fatigue et des sensations vertigineuses ont été rapportées ; les patients concernés ne doivent pas conduire ni utiliser de machines jusqu’à la disparition des symptômes.

Les gélules et les comprimés pelliculés de Calquence ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Les gélules sont présentées sous plaquettes aluminium/aluminium, en boîtes de 56 ou 60 gélules (toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées). Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans, aussi bien pour les gélules que pour les comprimés. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte : le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. L’acalabrutinib se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.