Acalabrutinib

Acalabrutinib es un inhibidor selectivo de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) que actúa mediante unión covalente. La BTK es una molécula de señalización de las vías del receptor de antígeno de los linfocitos B (BCR) y de los receptores de citocinas; sus señales favorecen la supervivencia, la proliferación, la adhesión y el tráfico de los linfocitos B, incluidos los linfocitos B malignos de la leucemia linfocítica crónica y del linfoma de células del manto.

Mecanismo de acción

• Inhibición covalente e irreversible: acalabrutinib y su metabolito activo ACP-5862 se unen de forma covalente a un residuo de cisteína (Cys481) en el sitio activo de la BTK, inactivando la enzima de forma irreversible con interacciones mínimas fuera de la diana. Esto bloquea la activación de proteínas posteriores como CD86 y CD69 e inhibe la proliferación y la supervivencia de los linfocitos B malignos.
• Metabolito activo: ACP-5862, el principal metabolito en plasma, es aproximadamente un 50 % menos potente que acalabrutinib frente a la BTK, pero su exposición es de 2 a 3 veces mayor.
• Electrofisiología cardíaca: en un estudio exhaustivo del QT en 46 voluntarios sanos, una dosis 4 veces superior a la dosis máxima recomendada no prolongó el intervalo QT/QTc en un grado clínicamente relevante.

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad absoluta es del 25 %, con concentraciones plasmáticas máximas tras 0,5 a 1,5 horas. La exposición es casi proporcional a la dosis entre 75 y 250 mg. Una comida rica en grasas no modificó el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), pero redujo la concentración máxima un 69 % y la retrasó de 1 a 2 horas, por lo que las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos.
• Distribución: la unión reversible a proteínas plasmáticas es del 99,4 % para acalabrutinib y del 98,8 % para ACP-5862. El volumen de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 34 l.
• Metabolismo: principalmente por las enzimas CYP3A, con una conjugación con glutatión y una hidrólisis de amida menores. ACP-5862 se metaboliza posteriormente sobre todo mediante oxidación mediada por CYP3A. Ambos son sustratos de P-gp y BCRP.
• Eliminación: tras una dosis única de 100 mg con marcaje radiactivo, el 84 % de la radiactividad se recuperó en las heces y el 12 % en la orina. La semivida terminal mediana es de aproximadamente 0,9 horas para acalabrutinib y de aproximadamente 6,9 horas para ACP-5862.
• Poblaciones especiales: la farmacocinética es similar entre los pacientes con diferentes neoplasias malignas de linfocitos B.

Acalabrutinib está indicado en adultos:

• Leucemia linfocítica crónica (LLC), sin tratamiento previo: en monoterapia o en combinación con obinutuzumab; o en combinación con venetoclax, con o sin obinutuzumab.
• LLC, con tratamiento previo: en monoterapia en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo.
• Linfoma de células del manto (LCM), sin tratamiento previo: en combinación con bendamustina y rituximab en pacientes que no son candidatos a un trasplante autólogo de células madre (ASCT).
• LCM, en recaída o refractario: en monoterapia en pacientes que no han sido tratados previamente con un inhibidor de la BTK.

• Hipersensibilidad a acalabrutinib o a alguno de los excipientes.

Los datos proceden de estudios clínicos en neoplasias hematológicas malignas, que incluyen 1.478 pacientes tratados con acalabrutinib en monoterapia. En monoterapia, cada una de las siguientes reacciones afectó al menos al 20 % de los pacientes: infecciones, diarrea, cefalea, dolor musculoesquelético, moratones, tos, artralgia, fatiga, náuseas y erupción cutánea. Las reacciones de grado 3 o superior más frecuentes (al menos el 5 %) fueron infección, leucopenia, neutropenia, anemia, segunda neoplasia maligna primaria y trombocitopenia.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones (incluidas infección de las vías respiratorias altas, neumonía y sinusitis), segunda neoplasia maligna primaria (incluido el cáncer de piel distinto del melanoma), neutropenia, anemia, trombocitopenia, cefalea, mareo, moratones (incluida la contusión), hemorragia o hematoma, hipertensión, tos, diarrea, náuseas, estreñimiento, dolor abdominal, vómitos, erupción cutánea, dolor musculoesquelético, artralgia, fatiga, edema periférico y, en los análisis de sangre, disminución de la hemoglobina, disminución del recuento de neutrófilos y disminución del recuento de plaquetas. Con las pautas combinadas, las siguientes reacciones afectaron al menos al 20 % de los pacientes: leucopenia, neutropenia, mareo y estreñimiento (con obinutuzumab); neutropenia (con venetoclax, con o sin obinutuzumab); y neutropenia, anemia, trombocitopenia, vómitos y estreñimiento (con bendamustina y rituximab).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección del tracto urinario, bronquitis, infecciones víricas por herpes, nasofaringitis, cáncer de piel distinto del melanoma, segunda neoplasia maligna primaria distinta del cáncer de piel distinto del melanoma, fibrilación o aleteo auricular, petequias, equimosis, epistaxis, astenia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): infecciones por Aspergillus, reactivación de la hepatitis B, linfocitosis, síndrome de lisis tumoral, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraneal.

Estas listas siguen la tabla de monoterapia; la ficha técnica ofrece tablas separadas para las pautas combinadas.

Las reacciones graves importantes son la hemorragia mayor (algunas mortales), las infecciones graves (incluidas la reactivación de la hepatitis B y del herpes zóster, la aspergilosis y la leucoencefalopatía multifocal progresiva, algunas mortales), las citopenias de grado 3 o 4, las segundas neoplasias malignas primarias (incluidos los cánceres de piel distintos del melanoma) y la fibrilación o el aleteo auricular.

Acalabrutinib y su metabolito activo se metabolizan principalmente por la CYP3A4 y son sustratos de P-gp y BCRP, por lo que los inhibidores e inductores potentes de la CYP3A modifican de forma sustancial la exposición.

• Inhibidores potentes de CYP3A/P-gp (ketoconazol, conivaptán, claritromicina, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol): itraconazol aumentó la concentración máxima 3,9 veces y el AUC 5,0 veces. Evitar; si se necesita un inhibidor potente durante un periodo corto, interrumpir acalabrutinib.
• Inhibidores moderados de CYP3A (por ejemplo, fluconazol, isavuconazol): la exposición a acalabrutinib aumentó de 1,4 a 2 veces. No es necesario ajustar la dosis, pero se debe vigilar estrechamente la aparición de reacciones adversas.
• Inductores potentes de CYP3A (fenitoína, rifampicina, carbamazepina): rifampicina redujo la concentración máxima un 68 % y el AUC un 77 %. Evitarlos, así como la hierba de San Juan, que puede reducir los niveles de forma impredecible.
• Medicamentos que reducen la acidez gástrica: acalabrutinib se disuelve peor al aumentar el pH, por lo que los medicamentos que elevan el pH gástrico pueden reducir la absorción. Tomar los antiácidos al menos 2 horas antes o después de acalabrutinib; véase la ficha técnica para otros medicamentos que reducen la acidez. Este consejo procede de la ficha técnica de las cápsulas; los comprimidos contienen acalabrutinib como maleato, y a ellos se aplica la ficha técnica de los comprimidos (sección 4.5).
• Antitrombóticos: pueden aumentar el riesgo de hemorragia, por lo que se deben usar con precaución y valorar una vigilancia adicional. No se deben administrar warfarina ni otros antagonistas de la vitamina K con acalabrutinib.
• Alimentos: el pomelo y los productos de pomelo inhiben la CYP3A y deben evitarse.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Las cápsulas o los comprimidos se tragan enteros con agua, aproximadamente a la misma hora cada día, con o sin alimentos. Las cápsulas no deben masticarse, disolverse ni abrirse, ya que esto puede afectar a la absorción; los comprimidos no deben masticarse, triturarse, disolverse ni partirse.

Dosis recomendada

• 100 mg dos veces al día (200 mg al día), con un intervalo de unas 12 horas, solo o en combinación, tomados en forma de una cápsula de 100 mg o un comprimido recubierto con película de 100 mg cada vez. Los medicamentos asociados se dosifican según sus propias fichas técnicas.
• Monoterapia o con obinutuzumab (LLC): hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Con venetoclax, con o sin obinutuzumab (LLC sin tratamiento previo): hasta la progresión, toxicidad inaceptable o la finalización de 14 ciclos de 28 días. Acalabrutinib se inicia el día 1 del ciclo 1. Venetoclax se inicia el día 1 del ciclo 3 y se administra durante 12 ciclos, comenzando con 20 mg y aumentando semanalmente a 50 mg, 100 mg, 200 mg y finalmente 400 mg. Obinutuzumab, si se añade, se administra durante 6 ciclos: 100 mg el día 1 del ciclo 2, después 900 mg el día 1 o 2, después 1.000 mg los días 8 y 15 del ciclo 2 y el día 1 de los ciclos 3 a 7.
• Con bendamustina y rituximab (LCM sin tratamiento previo): hasta la progresión o toxicidad inaceptable, en ciclos de 28 días a partir del ciclo 1. Bendamustina 90 mg/m² los días 1 y 2 y rituximab 375 mg/m² el día 1 de cada ciclo, durante 6 ciclos. Tras una respuesta parcial o completa, puede seguir un tratamiento de mantenimiento con rituximab 375 mg/m² el día 1 de cada dos ciclos (hasta 12 dosis adicionales, del ciclo 8 al ciclo 30).

Ajustes de dosis

• Las modificaciones de la dosis por reacciones adversas figuran en la sección 4.2 de la ficha técnica y las decide el médico tratante.
• Cirugía: valorar el beneficio y el riesgo de suspender acalabrutinib durante al menos 3 días antes y después de la intervención.
• Sospecha de LMP: suspender el tratamiento hasta que se descarte (véase Precauciones especiales).

Poblaciones especiales

• Ancianos (65 años o más): sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve o moderada (aclaramiento de creatinina superior a 30 ml/min); mantener la hidratación y vigilar periódicamente la creatinina sérica. En la insuficiencia grave, usar solo si el beneficio supera el riesgo, con una vigilancia estrecha; no hay datos en la insuficiencia grave ni en diálisis.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve o moderada (Child-Pugh A o B), pero vigilar estrechamente la toxicidad en los pacientes con insuficiencia moderada. No se recomienda en la insuficiencia grave (Child-Pugh C).
• Enfermedad cardíaca grave: los pacientes con enfermedad cardiovascular grave fueron excluidos de los estudios clínicos.
• Niños y adolescentes (de 0 a 18 años): no se han establecido la seguridad ni la eficacia.

Hemorragia

Se han producido acontecimientos hemorrágicos mayores, incluidas hemorragias del sistema nervioso central y gastrointestinales, algunos mortales, con o sin trombocitopenia; la mayoría de los acontecimientos hemorrágicos fueron menos graves, como moratones y petequias. Los antitrombóticos pueden aumentar el riesgo: deben usarse con precaución y valorarse una vigilancia adicional. No se deben administrar warfarina ni otros antagonistas de la vitamina K con acalabrutinib.

Infecciones y reactivación vírica

Se han producido infecciones bacterianas, víricas y fúngicas graves, algunas mortales, sobre todo en pacientes sin neutropenia; se notificó infección neutropénica en el 10,1 % de los pacientes con monoterapia y en el 26,8 % con tratamiento combinado. Se han producido reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus del herpes zóster, aspergilosis y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

• Hepatitis B: determinar el estado del VHB antes del tratamiento. Los pacientes con serología positiva deben consultar a un especialista en enfermedades hepáticas antes de comenzar y luego ser vigilados y tratados para prevenir la reactivación.
• LMP: se han notificado casos mortales tras un tratamiento inmunosupresor previo o concomitante. Considerar la LMP en pacientes con signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o que empeoran, y suspender el tratamiento hasta que se descarte; en caso de duda, considerar la derivación a un neurólogo, una resonancia magnética y el análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del virus JC.
• Profilaxis: considerar la profilaxis según la práctica habitual en pacientes con mayor riesgo de infecciones oportunistas y vigilar la aparición de signos de infección.

Citopenias

Se produjeron neutropenia, anemia y trombocitopenia de grado 3 o 4 con acalabrutinib solo o en combinación. Deben vigilarse los hemogramas completos según esté médicamente indicado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Mujeres en edad fértil: se les debe aconsejar que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento.
• Embarazo: no hay datos o estos son limitados. Los estudios en animales indican un posible riesgo para el feto (parto difícil o prolongado en ratas; crecimiento fetal reducido en conejos). No usar durante el embarazo salvo que el estado de la mujer requiera tratamiento con acalabrutinib.
• Lactancia: no se puede excluir un riesgo para el lactante (el fármaco y su metabolito estaban presentes en la leche de rata). Las madres no deben amamantar durante el tratamiento ni durante los 2 días posteriores a la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en humanos; no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas de ambos sexos.

Efectos sobre la conducción

Acalabrutinib tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado fatiga y mareo; los pacientes que los presenten no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que los síntomas mejoren.

Las cápsulas y los comprimidos recubiertos con película de Calquence no requieren condiciones especiales de conservación. Las cápsulas se suministran en blísteres de aluminio/aluminio en cajas de 56 o 60 cápsulas (puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase). Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años tanto para las cápsulas como para los comprimidos. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta (Rx), sujeto a prescripción médica restringida: el tratamiento es iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Acalabrutinib se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.