Acalabrutinib

Acalabrutinib ist ein selektiver Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), der durch kovalente Bindung wirkt. Die BTK ist ein Signalmolekül der Signalwege des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und von Zytokinrezeptoren; ihre Signale fördern das Überleben, die Proliferation, die Adhäsion und die Wanderung von B-Zellen, einschließlich der malignen B-Zellen bei chronischer lymphatischer Leukämie und Mantelzell-Lymphom.

Wirkmechanismus

• Kovalente, irreversible Hemmung: Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit ACP-5862 binden kovalent an einen Cysteinrest (Cys481) im aktiven Zentrum der BTK und inaktivieren das Enzym irreversibel bei minimalen Off-Target-Wechselwirkungen. Dadurch wird die Aktivierung nachgeschalteter Proteine wie CD86 und CD69 blockiert und die Proliferation und das Überleben maligner B-Zellen gehemmt.
• Aktiver Metabolit: ACP-5862, der wichtigste Metabolit im Plasma, ist gegenüber der BTK etwa 50 % weniger wirksam als Acalabrutinib, seine Exposition ist jedoch 2- bis 3-mal höher.
• Kardiale Elektrophysiologie: In einer gründlichen QT-Studie mit 46 gesunden Probanden verlängerte eine Dosis in 4-facher Höhe der empfohlenen Höchstdosis das QT/QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmaß.

Pharmakokinetik

• Absorption: Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 25 %, die maximalen Plasmaspiegel werden nach 0,5 bis 1,5 Stunden erreicht. Die Exposition ist zwischen 75 und 250 mg annähernd dosisproportional. Eine fettreiche Mahlzeit ließ die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) unverändert, senkte aber die maximale Konzentration um 69 % und verzögerte sie um 1 bis 2 Stunden, sodass die Kapseln mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können.
• Verteilung: Die reversible Plasmaproteinbindung beträgt 99,4 % für Acalabrutinib und 98,8 % für ACP-5862. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 34 l.
• Metabolismus: Hauptsächlich durch CYP3A-Enzyme, mit geringfügiger Glutathion-Konjugation und Amidhydrolyse. ACP-5862 wird weiter hauptsächlich durch CYP3A-vermittelte Oxidation metabolisiert. Beide sind Substrate von P-gp und BCRP.
• Elimination: Nach einer einmaligen Dosis von 100 mg (radioaktiv markiert) wurden 84 % der Radioaktivität im Stuhl und 12 % im Urin wiedergefunden. Die mediane terminale Halbwertszeit beträgt etwa 0,9 Stunden für Acalabrutinib und etwa 6,9 Stunden für ACP-5862.
• Besondere Populationen: Die Pharmakokinetik ist bei Patienten mit verschiedenen malignen B-Zell-Erkrankungen ähnlich.

Acalabrutinib ist angezeigt bei Erwachsenen:

• Chronische lymphatische Leukämie (CLL), zuvor unbehandelt: als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab; oder in Kombination mit Venetoclax, mit oder ohne Obinutuzumab.
• CLL, zuvor behandelt: als Monotherapie bei Patienten, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben.
• Mantelzell-Lymphom (MCL), zuvor unbehandelt: in Kombination mit Bendamustin und Rituximab bei Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) nicht geeignet sind.
• MCL, rezidiviert oder refraktär: als Monotherapie bei Patienten, die zuvor nicht mit einem BTK-Inhibitor behandelt wurden.

• Überempfindlichkeit gegen Acalabrutinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Daten stammen aus klinischen Studien bei hämatologischen malignen Erkrankungen, darunter 1.478 Patienten, die mit Acalabrutinib allein behandelt wurden. Unter der Monotherapie traten die folgenden Reaktionen jeweils bei mindestens 20 % der Patienten auf: Infektionen, Diarrhö, Kopfschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Blutergüsse, Husten, Arthralgie, Fatigue, Übelkeit und Hautausschlag. Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder höher (mindestens 5 %) waren Infektion, Leukopenie, Neutropenie, Anämie, zweite primäre Malignome und Thrombozytopenie.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen (einschließlich Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie und Sinusitis), zweite primäre Malignome (einschließlich nicht-melanozytärer Hautkrebs), Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Kopfschmerzen, Schwindel, Blutergüsse (einschließlich Kontusion), Blutung oder Hämatom, Hypertonie, Husten, Diarrhö, Übelkeit, Obstipation, Bauchschmerzen, Erbrechen, Hautausschlag, muskuloskelettale Schmerzen, Arthralgie, Fatigue, periphere Ödeme und, bei Blutuntersuchungen, erniedrigtes Hämoglobin, erniedrigte Neutrophilenzahl und erniedrigte Thrombozytenzahl. Bei Kombinationsregimen traten die folgenden Reaktionen jeweils bei mindestens 20 % der Patienten auf: Leukopenie, Neutropenie, Schwindel und Obstipation (mit Obinutuzumab); Neutropenie (mit Venetoclax, mit oder ohne Obinutuzumab); sowie Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Erbrechen und Obstipation (mit Bendamustin und Rituximab).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Harnwegsinfektion, Bronchitis, Herpesvirus-Infektionen, Nasopharyngitis, nicht-melanozytärer Hautkrebs, zweite primäre Malignome außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, Petechien, Ekchymose, Epistaxis, Asthenie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Aspergillus-Infektionen, Reaktivierung von Hepatitis B, Lymphozytose, Tumorlysesyndrom, gastrointestinale Blutung, intrakranielle Blutung.

Diese Listen folgen der Tabelle zur Monotherapie; die Fachinformation enthält gesonderte Tabellen für die Kombinationsregime.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind schwere Blutungen (einige tödlich), schwerwiegende Infektionen (einschließlich Reaktivierung von Hepatitis B und Herpes zoster, Aspergillose und progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie, einige tödlich), Zytopenien vom Grad 3 oder 4, zweite primäre Malignome (einschließlich nicht-melanozytärer Hautkrebsarten) sowie Vorhofflimmern oder Vorhofflattern.

Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit werden hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert und sind Substrate von P-gp und BCRP, sodass starke Inhibitoren und Induktoren von CYP3A die Exposition erheblich verändern.

• Starke CYP3A/P-gp-Inhibitoren (Ketoconazol, Conivaptan, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ritonavir, Telaprevir, Posaconazol, Voriconazol): Itraconazol erhöhte die maximale Konzentration um das 3,9-Fache und die AUC um das 5,0-Fache. Vermeiden; wenn ein starker Inhibitor für kurze Zeit benötigt wird, Acalabrutinib unterbrechen.
• Mäßige CYP3A-Inhibitoren (zum Beispiel Fluconazol, Isavuconazol): Die Acalabrutinib-Exposition stieg um das 1,4- bis 2-Fache. Keine Dosisanpassung, aber engmaschig auf Nebenwirkungen überwachen.
• Starke CYP3A-Induktoren (Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin): Rifampicin senkte die maximale Konzentration um 68 % und die AUC um 77 %. Diese vermeiden, ebenso Johanniskraut, das die Spiegel unvorhersehbar senken kann.
• Magensäurehemmende Arzneimittel: Acalabrutinib löst sich mit steigendem pH-Wert schlechter, sodass Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen, die Resorption verringern können. Antazida mindestens 2 Stunden vor oder nach Acalabrutinib einnehmen; zu anderen säurehemmenden Arzneimitteln siehe die Fachinformation. Dieser Hinweis stammt aus der Fachinformation der Kapseln; die Tabletten enthalten Acalabrutinib als Maleat, für sie gilt die Fachinformation der Tabletten (Abschnitt 4.5).
• Antithrombotische Arzneimittel: Sie können das Blutungsrisiko erhöhen, daher mit Vorsicht anwenden und eine zusätzliche Überwachung erwägen. Warfarin und andere Vitamin-K-Antagonisten sollten nicht zusammen mit Acalabrutinib gegeben werden.
• Nahrungsmittel: Grapefruit und Grapefruitprodukte hemmen CYP3A und sollten vermieden werden.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebsarzneimitteln hat. Die Kapseln oder Tabletten werden etwa zur gleichen Tageszeit im Ganzen mit Wasser geschluckt, mit oder ohne Nahrung. Kapseln dürfen nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden, da dies die Resorption beeinträchtigen kann; Tabletten dürfen nicht zerkaut, zerdrückt, aufgelöst oder geteilt werden.

Empfohlene Dosis

• 100 mg zweimal täglich (200 mg pro Tag), im Abstand von etwa 12 Stunden, allein oder in Kombination, jeweils als eine 100-mg-Kapsel oder eine 100-mg-Filmtablette. Die Kombinationspartner werden gemäß ihren eigenen Fachinformationen dosiert.
• Monotherapie oder mit Obinutuzumab (CLL): bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität.
• Mit Venetoclax, mit oder ohne Obinutuzumab (unbehandelte CLL): bis zur Progression, nicht akzeptabler Toxizität oder dem Abschluss von 14 Zyklen zu je 28 Tagen. Acalabrutinib beginnt an Tag 1 von Zyklus 1. Venetoclax beginnt an Tag 1 von Zyklus 3 und wird über 12 Zyklen gegeben, beginnend mit 20 mg und wöchentlich gesteigert auf 50 mg, 100 mg, 200 mg und schließlich 400 mg. Obinutuzumab wird, falls hinzugefügt, über 6 Zyklen gegeben: 100 mg an Tag 1 von Zyklus 2, dann 900 mg an Tag 1 oder 2, dann 1.000 mg an den Tagen 8 und 15 von Zyklus 2 sowie an Tag 1 der Zyklen 3 bis 7.
• Mit Bendamustin und Rituximab (unbehandeltes MCL): bis zur Progression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität, in 28-Tage-Zyklen ab Zyklus 1. Bendamustin 90 mg/m² an den Tagen 1 und 2 und Rituximab 375 mg/m² an Tag 1 jedes Zyklus, über 6 Zyklen. Nach einem partiellen oder vollständigen Ansprechen kann eine Rituximab-Erhaltungstherapie mit 375 mg/m² an Tag 1 jedes zweiten Zyklus folgen (bis zu 12 zusätzliche Dosen, Zyklus 8 bis Zyklus 30).

Dosisanpassungen

• Dosisänderungen bei Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.2 der Fachinformation angegeben und werden vom behandelnden Arzt festgelegt.
• Operation: Nutzen und Risiko eines Aussetzens von Acalabrutinib für mindestens 3 Tage vor und nach einer Operation abwägen.
• Verdacht auf PML: Die Behandlung aussetzen, bis sie ausgeschlossen ist (siehe Besondere Hinweise).

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance über 30 ml/min); auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten und das Serumkreatinin regelmäßig kontrollieren. Bei schwerer Funktionsstörung nur anwenden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, unter engmaschiger Überwachung; zu schwerer Funktionsstörung oder Dialyse liegen keine Daten vor.
• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung (Child-Pugh A oder B), Patienten mit mäßiger Funktionsstörung jedoch engmaschig auf Toxizität überwachen. Bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen.
• Schwere Herzerkrankung: Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
• Kinder und Jugendliche (0 bis 18 Jahre): Sicherheit und Wirksamkeit sind bisher nicht erwiesen.

Blutungen

Es sind schwere hämorrhagische Ereignisse aufgetreten, einschließlich Blutungen des Zentralnervensystems und des Gastrointestinaltrakts, einige davon tödlich, mit oder ohne Thrombozytopenie; die meisten Blutungsereignisse waren weniger schwerwiegend, wie Blutergüsse und Petechien. Antithrombotische Arzneimittel können das Risiko erhöhen: Sie sind mit Vorsicht anzuwenden, und eine zusätzliche Überwachung ist zu erwägen. Warfarin und andere Vitamin-K-Antagonisten sollten nicht zusammen mit Acalabrutinib gegeben werden.

Infektionen und Virusreaktivierung

Es sind schwerwiegende bakterielle, virale und Pilzinfektionen aufgetreten, einige davon tödlich, überwiegend bei Patienten ohne Neutropenie; eine neutropenische Infektion wurde bei 10,1 % der Patienten unter Monotherapie und bei 26,8 % unter Kombinationstherapie berichtet. Es sind Reaktivierungen des Hepatitis-B-Virus (HBV) und des Herpes-zoster-Virus, Aspergillose und progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) aufgetreten.

• Hepatitis B: Vor der Behandlung ist der HBV-Status zu bestimmen. Patienten mit positiver Serologie sollten vor Behandlungsbeginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen aufsuchen und anschließend überwacht und behandelt werden, um eine Reaktivierung zu verhindern.
• PML: Nach vorheriger oder gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie wurden tödliche Fälle berichtet. Bei Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder Verhaltensanzeichen oder -symptomen ist eine PML in Betracht zu ziehen, und die Behandlung ist auszusetzen, bis sie ausgeschlossen ist; im Zweifelsfall sind eine Überweisung zu einem Neurologen, eine MRT und eine Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit auf JC-Virus-DNA in Betracht zu ziehen.
• Prophylaxe: Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen ist eine Prophylaxe gemäß dem Behandlungsstandard in Betracht zu ziehen; auf Anzeichen einer Infektion achten.

Zytopenien

Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 traten unter Acalabrutinib allein oder in Kombination auf. Das Blutbild sollte entsprechend der medizinischen Indikation kontrolliert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Frauen im gebärfähigen Alter: sollten angewiesen werden, während der Behandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Tierstudien deuten auf ein mögliches Risiko für den Fetus hin (schwierige oder verlängerte Geburt bei Ratten; vermindertes fetales Wachstum bei Kaninchen). Nicht während der Schwangerschaft anwenden, es sei denn, der Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Acalabrutinib.
• Stillzeit: Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden (der Wirkstoff und sein Metabolit waren in der Rattenmilch vorhanden). Mütter sollten während der Behandlung und 2 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor; bei Ratten beiderlei Geschlechts wurden keine nachteiligen Wirkungen auf die Fertilität beobachtet.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Acalabrutinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Fatigue und Schwindel wurden berichtet; Patienten, bei denen diese auftreten, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis die Symptome abklingen.

Calquence Kapseln und Filmtabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Die Kapseln werden in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen in Faltschachteln mit 56 oder 60 Kapseln geliefert (möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht). Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

3 Jahre sowohl für die Kapseln als auch für die Tabletten. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung: Die Behandlung wird von einem Arzt eingeleitet und überwacht, der Erfahrung in der Anwendung von Krebsarzneimitteln hat. Acalabrutinib wird zu Hause eingenommen, daher wird es dem Patienten oder der behandelnden Klinik auf Verschreibung geliefert.