Abiraterone

Abiraterone acetato è un profarmaco. Dopo l’assunzione viene rapidamente idrolizzato ad abiraterone, che blocca selettivamente il CYP17, un enzima di cui l’organismo ha bisogno per produrre gli androgeni. La riduzione del testosterone e degli altri androgeni che alimentano le cellule del carcinoma della prostata è alla base del suo impiego nella malattia metastatica.

Meccanismo d’azione

• Conversione del profarmaco: abiraterone acetato viene convertito nell’organismo in abiraterone, l’inibitore attivo della biosintesi degli androgeni.
• Inibizione del CYP17: abiraterone inibisce selettivamente la 17α-idrossilasi/C17,20-liasi (CYP17), un enzima espresso nel tessuto testicolare, surrenalico e tumorale prostatico. Il CYP17 trasforma il pregnenolone e il progesterone nei precursori del testosterone deidroepiandrosterone (DHEA) e androstenedione, mediante 17α-idrossilazione e scissione del legame C17,20.
• Soppressione androgenica più completa: la deprivazione androgenica con analoghi dell’LHRH o con orchiectomia riduce la produzione di androgeni nei testicoli ma non nelle ghiandole surrenali né nel tumore. Abiraterone blocca anche queste fonti. Somministrato con un analogo dell’LHRH (o dopo orchiectomia), riduce il testosterone sierico a livelli non rilevabili con i dosaggi commerciali, inferiori a quelli ottenuti con i soli analoghi dell’LHRH o con l’orchiectomia.
• Eccesso di mineralcorticoidi: l’inibizione del CYP17 aumenta anche la produzione surrenalica di mineralcorticoidi, causando ipertensione, potassio basso e ritenzione di liquidi. Un corticosteroide assunto contemporaneamente sopprime la stimolazione da ACTH alla base di questo effetto e ne riduce le conseguenze, motivo per cui prednisone o prednisolone accompagnano sempre abiraterone.
• PSA: l’antigene prostatico specifico (PSA) serve come biomarcatore. In uno studio di fase 3 su uomini la cui malattia era progredita dopo chemioterapia con taxani, il 38% di quelli trattati con abiraterone acetato ha avuto una riduzione del PSA di almeno il 50%, contro il 10% con placebo.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo una dose a digiuno, l’abiraterone plasmatico raggiunge il picco in circa 2 ore. Il cibo aumenta l’esposizione in modo marcato e imprevedibile, fino a 10 volte per l’AUC e fino a 17 volte per la Cmax a seconda del contenuto di grassi del pasto, motivo per cui le compresse devono essere assunte a stomaco vuoto.
• Distribuzione: legato per circa il 99,8% alle proteine plasmatiche; volume di distribuzione apparente di circa 5.630 l, che indica un’ampia distribuzione nei tessuti periferici.
• Metabolismo: abiraterone è metabolizzato principalmente nel fegato mediante solfatazione, idrossilazione e ossidazione. Circa il 92% della radioattività circolante è costituito da metaboliti; i due principali, abiraterone solfato e abiraterone solfato N-ossido, rappresentano ciascuno circa il 43% della radioattività totale e sono farmacologicamente inattivi. CYP3A4 e SULT2A1 partecipano alla loro formazione.
• Eliminazione: emivita plasmatica media di circa 15 ore. Dopo una dose di 1.000 mg marcata radioattivamente, circa l’88% della radioattività è stato recuperato nelle feci (principalmente abiraterone acetato immodificato, circa il 55% della dose, e abiraterone, circa il 22%) e circa il 5% nelle urine.
• Popolazioni speciali: nella compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh), l’esposizione ad abiraterone dopo una singola dose di 1.000 mg era circa quattro volte più elevata. La compromissione renale non richiede alcun aggiustamento della dose.

Abiraterone viene sempre assunto insieme a prednisone o prednisolone.

• Carcinoma della prostata ormono-sensibile metastatico ad alto rischio di nuova diagnosi (mHSPC): uomini adulti, in associazione alla terapia di deprivazione androgenica (ADT).
• Carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), prima della chemioterapia: uomini adulti asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento dell’ADT e nei quali la chemioterapia non è ancora clinicamente indicata.
• mCRPC, dopo la chemioterapia: uomini adulti la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel.

• Ipersensibilità ad abiraterone acetato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Donne in gravidanza o che potrebbero esserlo.
• Compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh).
• Uso di abiraterone con prednisone o prednisolone in associazione a radio-223 (Ra-223).

Negli studi di fase 3 combinati, le reazioni osservate in almeno il 10% dei pazienti sono state edema periferico, ipokaliemia, ipertensione, infezione delle vie urinarie e aumento dell’alanina aminotransferasi e/o dell’aspartato aminotransferasi. Altre reazioni importanti sono i disturbi cardiaci, l’epatotossicità, le fratture e l’alveolite allergica. Ipertensione, ipokaliemia e ritenzione di liquidi derivano dal meccanismo d’azione: con abiraterone acetato rispetto a placebo, l’ipokaliemia si è verificata nel 18% contro l’8%, l’ipertensione nel 22% contro il 16% e la ritenzione di liquidi (edema periferico) nel 23% contro il 17% dei pazienti. Un corticosteroide assunto contemporaneamente ne riduce la frequenza e la gravità, e in genere possono essere gestite dal punto di vista medico.

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie urinarie, ipokaliemia, ipertensione, diarrea, aumento dell’alanina aminotransferasi e/o dell’aspartato aminotransferasi, edema periferico.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, ipertrigliceridemia, insufficienza cardiaca (compresa l’insufficienza cardiaca congestizia, la disfunzione ventricolare sinistra e la riduzione della frazione di eiezione), angina pectoris, fibrillazione atriale, tachicardia, dispepsia, eruzione cutanea, ematuria, fratture (comprese l’osteoporosi e tutte le fratture diverse da quelle patologiche).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): insufficienza surrenalica, altre aritmie, miopatia, rabdomiolisi.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): alveolite allergica, epatite fulminante, insufficienza epatica acuta.

Non nota: reazioni anafilattiche, infarto del miocardio, prolungamento del QT.

Ipertensione e ipokaliemia sono state più frequenti negli uomini con malattia ormono-sensibile (ipertensione 36,7% e ipokaliemia 20,4%) rispetto agli studi sulla malattia resistente alla castrazione. La frequenza e la gravità delle reazioni avverse erano maggiori nei pazienti con performance status ECOG basale pari a 2 e nei pazienti più anziani (75 anni e oltre).

Le reazioni gravi importanti sono segnalazioni rare di insufficienza epatica acuta ed epatite fulminante, alcune fatali; insufficienza cardiaca e aritmie; insufficienza surrenalica; miopatia e rabdomiolisi, soprattutto nei primi 6 mesi e con recupero dopo la sospensione; e fratture.

Abiraterone viene assunto a stomaco vuoto, inibisce il CYP2D6 e il CYP2C8, e la sua stessa esposizione diminuisce con gli induttori forti del CYP3A4.

• Cibo: il cibo aumenta notevolmente l’assorbimento di abiraterone, e l’efficacia e la sicurezza con il cibo non sono state stabilite, quindi le compresse non devono essere assunte con il cibo.
• Induttori forti del CYP3A4 (fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erba di San Giovanni): da evitare a meno che non vi sia alternativa terapeutica. Rifampicina 600 mg al giorno per 6 giorni ha ridotto l’AUC di una singola dose di abiraterone acetato del 55%.
• Inibitori del CYP3A4: ketoconazolo, un inibitore forte del CYP3A4, non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di abiraterone.
• Substrati del CYP2D6: abiraterone inibisce il CYP2D6, e l’esposizione al destrometorfano è aumentata di circa 2,9 volte. Usare cautela, in particolare con i medicinali a indice terapeutico ristretto, e considerare una riduzione della loro dose. Alcuni esempi sono metoprololo, propranololo, desipramina, venlafaxina, aloperidolo, risperidone, propafenone, flecainide, codeina, ossicodone e tramadolo (gli ultimi tre necessitano del CYP2D6 per formare i loro metaboliti analgesici attivi).
• Substrati del CYP2C8: l’AUC di pioglitazone è aumentata del 46%. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di tossicità dei substrati del CYP2C8 a indice terapeutico ristretto; pioglitazone e repaglinide ne sono esempi. È stata segnalata ipoglicemia quando abiraterone con prednisone o prednisolone è stato somministrato a pazienti diabetici che assumevano pioglitazone o repaglinide, pertanto la glicemia deve essere monitorata.
• Substrati di OATP1B1: in vitro, i principali metaboliti (abiraterone solfato e abiraterone solfato N-ossido) inibiscono il trasportatore di captazione epatica OATP1B1 e potrebbero aumentare le concentrazioni dei medicinali eliminati attraverso di esso; nessun dato clinico lo conferma.
• Medicinali che prolungano il QT: la deprivazione androgenica può di per sé prolungare l’intervallo QT, quindi usare cautela con i medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o per causare torsioni di punta, come gli antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide) e di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina e antipsicotici.
• Spironolattone: si lega al recettore degli androgeni e può aumentare il PSA; l’uso con abiraterone non è raccomandato.
• Radio-223: controindicato insieme ad abiraterone e prednisone o prednisolone, a causa di un maggior numero di fratture e di una tendenza a una mortalità più elevata negli studi. Radio-223 non deve essere iniziato prima di almeno 5 giorni dopo l’ultima dose di abiraterone con prednisone o prednisolone.
• Medicinali che possono causare miopatia: si raccomanda cautela con i medicinali noti per essere associati a miopatia o rabdomiolisi.

Zytiga deve essere prescritto da un operatore sanitario idoneo. Le compresse vengono assunte una volta al giorno in un’unica dose a stomaco vuoto: almeno 2 ore dopo aver mangiato, senza cibo per almeno 1 ora dopo la dose. Vengono deglutite intere con acqua. La castrazione medica con un analogo dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) prosegue nei pazienti che non sono stati sottoposti a castrazione chirurgica.

Dose raccomandata

• 1.000 mg una volta al giorno (quattro compresse da 250 mg o due compresse da 500 mg), sempre con prednisone o prednisolone.
• Carcinoma della prostata ormono-sensibile metastatico (mHSPC): con prednisone o prednisolone 5 mg al giorno.
• Carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC): con prednisone o prednisolone 10 mg al giorno.

Monitoraggio raccomandato

• Fegato: transaminasi sieriche prima di iniziare, ogni 2 settimane per i primi 3 mesi, poi mensilmente.
• Pressione arteriosa, potassio e ritenzione di liquidi: mensilmente. I pazienti a rischio significativo di insufficienza cardiaca congestizia vengono monitorati ogni 2 settimane per i primi 3 mesi, poi mensilmente.
• Obiettivo del potassio: nei pazienti con ipokaliemia preesistente o correlata al trattamento, considerare di mantenere il potassio sierico a 4,0 mM o più.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Tossicità di grado 3 o superiore (comprese ipertensione, ipokaliemia, edema e altre tossicità non mineralcorticoidi): sospendere il trattamento e avviare un’appropriata gestione medica. Non riprendere finché la tossicità non si è risolta a grado 1 o al valore basale.
• Epatotossicità (ALT o AST oltre 5 volte il limite superiore della norma): sospendere immediatamente il trattamento. Quando i test epatici sono tornati al valore basale, il trattamento può essere ripreso a una dose ridotta di 500 mg una volta al giorno (due compresse da 250 mg o una compressa da 500 mg), con controllo delle transaminasi almeno ogni 2 settimane per 3 mesi e poi mensilmente. Se l’epatotossicità si ripresenta a 500 mg al giorno, interrompere il trattamento.
• Epatotossicità grave (ALT o AST 20 volte il limite superiore della norma) in qualsiasi momento: interrompere il trattamento e non ritrattare.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve (classe A di Child-Pugh). Nella compromissione moderata (classe B), l’esposizione ad abiraterone aumenta di circa quattro volte dopo dosi singole e non esistono dati clinici su dosi ripetute, quindi non è possibile prevedere un aggiustamento della dose; l’uso deve essere valutato con cautela e solo quando il beneficio supera chiaramente il possibile rischio. Da non usare nella compromissione grave (classe C).
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose. Non c’è esperienza clinica nel carcinoma della prostata con compromissione renale grave, pertanto si raccomanda cautela.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante di Zytiga nella popolazione pediatrica.

Dose dimenticata

Se si dimentica una dose giornaliera di Zytiga, prednisone o prednisolone, il trattamento viene ripreso il giorno successivo con la consueta dose giornaliera.

Manipolazione da parte di donne in gravidanza o che potrebbero esserlo

Abiraterone non è destinato all’uso nelle donne ed è controindicato nelle donne in gravidanza o che potrebbero esserlo. Le donne in gravidanza o che potrebbero esserlo non devono maneggiare le compresse senza guanti.

Pressione arteriosa, potassio, ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca

• Eccesso di mineralcorticoidi: abiraterone può causare ipertensione, ipokaliemia e ritenzione di liquidi. È necessaria cautela nei pazienti la cui condizione potrebbe peggiorare per una pressione arteriosa più alta, un potassio basso (ad esempio chi assume glicosidi cardiaci) o una ritenzione di liquidi (ad esempio insufficienza cardiaca, angina grave o instabile, infarto del miocardio recente, aritmia ventricolare o compromissione renale grave).
• Malattia cardiovascolare: usare con cautela nei pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare. Gli studi di fase 3 hanno escluso i pazienti con ipertensione non controllata, infarto del miocardio o evento trombotico arterioso recente (entro 6 mesi), angina grave o instabile, insufficienza cardiaca significativa o frazione di eiezione inferiore al 50%. La sicurezza nei pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 50% o con insufficienza cardiaca di classe NYHA III–IV (studio 301), o di classe II–IV (studi 3011 e 302), non è stata stabilita.
• Prima del trattamento: nei pazienti a rischio significativo di insufficienza cardiaca congestizia (ad esempio anamnesi di insufficienza cardiaca, ipertensione non controllata o cardiopatia ischemica), considerare la valutazione della funzione cardiaca, ad esempio con un ecocardiogramma. Prima di iniziare, l’insufficienza cardiaca deve essere trattata e la funzione cardiaca ottimizzata, e l’ipertensione, l’ipokaliemia e la ritenzione di liquidi corrette e controllate.
• Durante il trattamento: pressione arteriosa, potassio, ritenzione di liquidi (aumento di peso, edema periferico) e segni di insufficienza cardiaca vengono monitorati ogni 2 settimane per 3 mesi, poi mensilmente, e le anomalie vengono corrette. Un prolungamento del QT è stato osservato in pazienti con ipokaliemia in trattamento con abiraterone. La funzione cardiaca viene rivalutata secondo l’indicazione clinica, e si considera la sospensione se si riduce in modo significativo.

Funzionalità epatica

• Epatotossicità: negli studi controllati si sono verificati marcati aumenti degli enzimi epatici che hanno portato a modifiche della dose o alla sospensione del trattamento. Le transaminasi vengono misurate prima di iniziare, ogni 2 settimane per i primi 3 mesi e poi mensilmente, e immediatamente se compaiono sintomi o segni di tossicità epatica.
• Soglie: se ALT o AST aumentano oltre 5 volte il limite superiore della norma, il trattamento viene interrotto immediatamente e la funzionalità epatica viene attentamente monitorata; il ritrattamento è possibile solo dopo che i test epatici sono tornati al valore basale, a una dose ridotta. Se ALT o AST raggiungono 20 volte il limite superiore della norma, il trattamento viene sospeso e non ripreso.
• Epatite virale: i pazienti con epatite virale attiva o sintomatica sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto non esistono dati in questo gruppo.
• Compromissione epatica: non esistono dati su dosi ripetute nella compromissione epatica moderata o grave (classe B o C di Child-Pugh). Rare segnalazioni post-marketing descrivono insufficienza epatica acuta ed epatite fulminante, alcune con esito fatale.

Sospensione dei corticosteroidi e stress

Si raccomandano cautela e monitoraggio dell’insufficienza corticosurrenalica se prednisone o prednisolone vengono sospesi. Se abiraterone viene proseguito dopo la sospensione del corticosteroide, i pazienti devono essere monitorati per sintomi di eccesso di mineralcorticoidi. Nei pazienti in trattamento con prednisone o prednisolone che affrontano uno stress insolito, può essere indicata una dose più alta di corticosteroide prima, durante e dopo la situazione stressante.

Densità ossea ed effetti muscolari

• Densità ossea: la densità ossea può diminuire negli uomini con carcinoma della prostata avanzato metastatico, e un glucocorticoide assunto con abiraterone potrebbe aggiungersi a questo effetto.
• Miopatia e rabdomiolisi: sono stati segnalati casi, per lo più entro i primi 6 mesi di trattamento e con recupero dopo la sospensione di abiraterone.

Glicemia

I glucocorticoidi possono aumentare l’iperglicemia, quindi la glicemia deve essere misurata frequentemente nei pazienti diabetici. È stata segnalata ipoglicemia nei pazienti diabetici che assumevano pioglitazone o repaglinide, quindi la glicemia deve essere monitorata anche in loro.

Altre precauzioni

• Radio-223: l’associazione con radio-223 e prednisone o prednisolone è controindicata; il successivo trattamento con radio-223 non deve iniziare prima di almeno 5 giorni dopo l’ultima dose di abiraterone.
• Chemioterapia: la sicurezza e l’efficacia dell’uso di abiraterone insieme a chemioterapia citotossica non sono state stabilite.
• Precedente ketoconazolo: nei pazienti precedentemente trattati con ketoconazolo per carcinoma della prostata ci si possono aspettare tassi di risposta inferiori.
• Anemia e disfunzione sessuale: entrambe possono verificarsi negli uomini con carcinoma della prostata metastatico, compresi quelli che assumono abiraterone.

Gravidanza, allattamento, contraccezione e fertilità

• Gravidanza: abiraterone non è destinato all’uso nelle donne ed è controindicato nelle donne in gravidanza o che potrebbero esserlo. Non esistono dati sull’uomo relativi all’uso in gravidanza, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.
• Contraccezione negli uomini: non è noto se abiraterone o i suoi metaboliti siano presenti nello sperma. È richiesto il preservativo se il paziente ha attività sessuale con una donna in gravidanza. Con una donna in età fertile, è richiesto il preservativo insieme a un altro metodo contraccettivo efficace.
• Allattamento: abiraterone non è destinato all’uso nelle donne.
• Fertilità: abiraterone acetato ha influito sulla fertilità di ratti maschi e femmine; questi effetti erano completamente reversibili.

Lattosio e sodio

Ogni compressa da 250 mg contiene 198,65 mg di lattosio monoidrato (ogni compressa da 500 mg ne contiene 253,2 mg). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerlo. Una dose di quattro compresse da 250 mg contiene 27,2 mg (1,18 mmol) di sodio, pari all’1,36% dell’assunzione giornaliera massima di 2 g di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto. Ogni compressa da 500 mg contiene 13,5 mg di sodio.

Effetti sulla guida

Abiraterone non ha alcuna influenza o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le compresse di Zytiga non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Le compresse da 250 mg sono fornite in flaconi bianchi di HDPE con chiusura a prova di bambino, 120 compresse per flacone. Le compresse rivestite con film da 500 mg sono fornite in blister in astucci di cartone, in scatole da 56 compresse (4 astucci da 14) o da 60 compresse (5 astucci da 12); non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate. Tenerle fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Le donne in gravidanza o che potrebbero esserlo non dovrebbero maneggiare le compresse senza guanti.

Compresse da 250 mg: 2 anni. Compresse rivestite con film da 500 mg: 3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di un operatore sanitario idoneo (medicinale soggetto a prescrizione medica). Abiraterone viene assunto a domicilio sotto forma di compresse, per cui viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Le donne in gravidanza o che potrebbero esserlo non dovrebbero maneggiare le compresse senza guanti.