Abiraterone

Abirateronacetaat is een prodrug. Na inname wordt het snel gehydrolyseerd tot abiraterone, dat selectief CYP17 blokkeert, een enzym dat het lichaam nodig heeft om androgenen aan te maken. Het verlagen van testosteron en de andere androgenen die prostaatkankercellen voeden, is de basis voor het gebruik bij gemetastaseerde ziekte.

Werkingsmechanisme

• Omzetting van de prodrug: abirateronacetaat wordt in het lichaam omgezet in abiraterone, de werkzame remmer van de androgeenbiosynthese.
• CYP17-remming: abiraterone remt selectief 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17), een enzym dat tot expressie komt in testes-, bijnier- en prostaattumorweefsel. CYP17 zet pregnenolon en progesteron om in de testosteronprecursors dehydroepiandrosteron (DHEA) en androsteendion, door 17α-hydroxylering en splitsing van de C17,20-binding.
• Completere androgeensuppressie: androgeendeprivatie met LHRH-analogen of orchidectomie verlaagt de androgeenproductie in de testes, maar niet in de bijnieren of in de tumor. Abiraterone blokkeert ook die bronnen. Samen met een LHRH-analoog (of na orchidectomie) verlaagt het het serumtestosteron tot niveaus die met commerciële assays niet detecteerbaar zijn, lager dan de niveaus die met LHRH-analogen alleen of met orchidectomie worden bereikt.
• Mineralocorticoïdovermaat: CYP17-remming verhoogt ook de mineralocorticoïdproductie van de bijnieren, wat hypertensie, laag kalium en vochtretentie veroorzaakt. Een gelijktijdig ingenomen corticosteroïd onderdrukt de ACTH-stimulatie die hieraan ten grondslag ligt en vermindert deze effecten, daarom gaat abiraterone altijd samen met prednison of prednisolon.
• PSA: prostaatspecifiek antigeen (PSA) dient als biomarker. In een fase 3-studie bij mannen bij wie de ziekte was gevorderd na chemotherapie met taxanen, had 38% van degenen die abirateronacetaat kregen een daling van het PSA van ten minste 50%, tegen 10% met placebo.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een dosis in nuchtere toestand bereikt abiraterone in het plasma na ongeveer 2 uur zijn piek. Voedsel verhoogt de blootstelling sterk en onvoorspelbaar, tot 10 keer voor de AUC en tot 17 keer voor de Cmax, afhankelijk van het vetgehalte van de maaltijd, daarom moeten de tabletten op een lege maag worden ingenomen.
• Verdeling: ongeveer 99,8% gebonden aan plasma-eiwitten; schijnbaar verdelingsvolume ongeveer 5.630 l, wat wijst op uitgebreide verdeling naar perifere weefsels.
• Metabolisme: abiraterone wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd door sulfatering, hydroxylering en oxidatie. Ongeveer 92% van de circulerende radioactiviteit bestaat uit metabolieten; de twee belangrijkste, abirateronsulfaat en N-oxide-abirateronsulfaat, maken elk ongeveer 43% van de totale radioactiviteit uit en zijn farmacologisch inactief. CYP3A4 en SULT2A1 zijn betrokken bij hun vorming.
• Eliminatie: gemiddelde plasmahalfwaardetijd ongeveer 15 uur. Na een radioactief gemerkte dosis van 1.000 mg werd ongeveer 88% van de radioactiviteit teruggevonden in de feces (voornamelijk onveranderd abirateronacetaat, ongeveer 55% van de dosis, en abiraterone, ongeveer 22%) en ongeveer 5% in de urine.
• Speciale populaties: bij matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) was de blootstelling aan abiraterone na een enkele dosis van 1.000 mg ongeveer vier keer zo hoog. Bij nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.

Abiraterone wordt altijd samen met prednison of prednisolon ingenomen.

• Nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker met hoog risico (mHSPC): volwassen mannen, in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT).
• Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC), vóór chemotherapie: volwassen mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van ADT en bij wie chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is.
• mCRPC, na chemotherapie: volwassen mannen bij wie de ziekte is gevorderd tijdens of na een op docetaxel gebaseerd chemotherapieschema.

• Overgevoeligheid voor abirateronacetaat of voor een van de hulpstoffen.
• Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn.
• Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
• Gebruik van abiraterone met prednison of prednisolon in combinatie met radium-223 (Ra-223).

In de gepoolde fase 3-studies waren de reacties die bij ten minste 10% van de patiënten werden gezien perifeer oedeem, hypokaliëmie, hypertensie, urineweginfectie en verhoogd alanine- en/of aspartaataminotransferase. Andere belangrijke reacties zijn hartaandoeningen, hepatotoxiciteit, fracturen en allergische alveolitis. Hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie vloeien voort uit het werkingsmechanisme: met abirateronacetaat versus placebo trad hypokaliëmie op bij 18% versus 8%, hypertensie bij 22% versus 16% en vochtretentie (perifeer oedeem) bij 23% versus 17% van de patiënten. Een gelijktijdig ingenomen corticosteroïd vermindert hun frequentie en ernst, en ze kunnen over het algemeen medisch worden behandeld.

Zeer vaak (≥1/10): urineweginfectie, hypokaliëmie, hypertensie, diarree, verhoogd alanineaminotransferase en/of aspartaataminotransferase, perifeer oedeem.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, hypertriglyceridemie, hartfalen (waaronder congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en verlaagde ejectiefractie), angina pectoris, atriumfibrilleren, tachycardie, dyspepsie, uitslag, hematurie, fracturen (waaronder osteoporose en alle andere fracturen dan pathologische).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): bijnierinsufficiëntie, andere aritmieën, myopathie, rabdomyolyse.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): allergische alveolitis, fulminante hepatitis, acuut leverfalen.

Niet bekend: anafylactische reacties, myocardinfarct, QT-verlenging.

Hypertensie en hypokaliëmie kwamen vaker voor bij mannen met hormoongevoelige ziekte (hypertensie 36,7% en hypokaliëmie 20,4%) dan in de studies naar castratieresistente ziekte. De frequentie en ernst van de bijwerkingen waren hoger bij patiënten met een ECOG-performancestatus van 2 bij aanvang en bij oudere patiënten (75 jaar en ouder).

Belangrijke ernstige reacties zijn zeldzame meldingen van acuut leverfalen en fulminante hepatitis, sommige met fatale afloop; hartfalen en aritmieën; bijnierinsufficiëntie; myopathie en rabdomyolyse, meestal binnen de eerste 6 maanden en herstellend na stopzetting; en fracturen.

Abiraterone wordt op een lege maag ingenomen, het remt CYP2D6 en CYP2C8, en de eigen blootstelling neemt af met sterke CYP3A4-inductoren.

• Voedsel: voedsel verhoogt de absorptie van abiraterone sterk, en werkzaamheid en veiligheid met voedsel zijn niet vastgesteld, daarom mogen de tabletten niet met voedsel worden ingenomen.
• Sterke CYP3A4-inductoren (fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital, sint-janskruid): vermijden tenzij er geen therapeutisch alternatief is. Rifampicine 600 mg per dag gedurende 6 dagen verlaagde de AUC van een enkele dosis abirateronacetaat met 55%.
• CYP3A4-remmers: ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, had geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek van abiraterone.
• CYP2D6-substraten: abiraterone remt CYP2D6, en de blootstelling aan dextromethorfan nam ongeveer 2,9-voudig toe. Voorzichtigheid is geboden, vooral bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische breedte, en een verlaging van hun dosis moet worden overwogen. Voorbeelden zijn metoprolol, propranolol, desipramine, venlafaxine, haloperidol, risperidon, propafenon, flecaïnide, codeïne, oxycodon en tramadol (de laatste drie hebben CYP2D6 nodig om hun actieve analgetische metabolieten te vormen).
• CYP2C8-substraten: de AUC van pioglitazon nam met 46% toe. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit van CYP2C8-substraten met een nauwe therapeutische breedte; pioglitazon en repaglinide zijn voorbeelden. Hypoglykemie is gemeld wanneer abiraterone met prednison of prednisolon werd gegeven aan patiënten met diabetes die pioglitazon of repaglinide gebruikten, daarom moet de bloedsuiker worden gecontroleerd.
• OATP1B1-substraten: in vitro remmen de belangrijkste metabolieten (abirateronsulfaat en N-oxide-abirateronsulfaat) de hepatische opnametransporter OATP1B1 en zouden ze de concentraties van geneesmiddelen die hierdoor worden geëlimineerd kunnen verhogen; klinische gegevens bevestigen dit niet.
• QT-verlengende geneesmiddelen: androgeendeprivatie kan zelf het QT-interval verlengen, dus voorzichtigheid is geboden met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of torsades de pointes veroorzaken, zoals klasse IA- (kinidine, disopyramide) en klasse III-antiaritmica (amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), methadon, moxifloxacine en antipsychotica.
• Spironolacton: het bindt aan de androgeenreceptor en kan het PSA verhogen; gebruik met abiraterone wordt niet aanbevolen.
• Radium-223: gecontra-indiceerd samen met abiraterone en prednison of prednisolon, vanwege meer fracturen en een trend naar hogere mortaliteit in studies. Radium-223 mag pas worden gestart ten minste 5 dagen na de laatste dosis abiraterone met prednison of prednisolon.
• Geneesmiddelen die myopathie kunnen veroorzaken: voorzichtigheid is geboden met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze samenhangen met myopathie of rabdomyolyse.

Zytiga moet worden voorgeschreven door een geschikte zorgverlener. De tabletten worden eenmaal daags als enkelvoudige dosis op een lege maag ingenomen: ten minste 2 uur na het eten, en gedurende ten minste 1 uur na de dosis geen voedsel. Ze worden heel doorgeslikt met water. Medische castratie met een analoog van het luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) wordt voortgezet bij patiënten die geen chirurgische castratie hebben ondergaan.

Aanbevolen dosis

• 1.000 mg eenmaal daags (vier tabletten van 250 mg of twee tabletten van 500 mg), altijd met prednison of prednisolon.
• Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC): met prednison of prednisolon 5 mg per dag.
• Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC): met prednison of prednisolon 10 mg per dag.

Aanbevolen monitoring

• Lever: serumtransaminasen vóór de start, de eerste 3 maanden elke 2 weken, daarna maandelijks.
• Bloeddruk, kalium en vochtretentie: maandelijks. Patiënten met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen worden de eerste 3 maanden elke 2 weken gecontroleerd, daarna maandelijks.
• Kaliumstreefwaarde: overweeg bij patiënten met bestaande of behandelingsgerelateerde hypokaliëmie het serumkalium op 4,0 mM of hoger te houden.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Toxiciteit van graad 3 of hoger (waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem en andere niet-mineralocorticoïde toxiciteiten): behandeling onderbreken en passende medische behandeling starten. Niet hervatten totdat de toxiciteit is verbeterd tot graad 1 of de uitgangswaarde.
• Hepatotoxiciteit (ALAT of ASAT boven 5 maal de bovengrens van normaal): behandeling onmiddellijk onderbreken. Zodra de leverwaarden weer op de uitgangswaarde zijn, kan de behandeling worden hervat met een verlaagde dosis van 500 mg eenmaal daags (twee tabletten van 250 mg of één tablet van 500 mg), waarbij de transaminasen ten minste elke 2 weken gedurende 3 maanden en daarna maandelijks worden gecontroleerd. Als de hepatotoxiciteit terugkeert bij 500 mg per dag, de behandeling stoppen.
• Ernstige hepatotoxiciteit (ALAT of ASAT 20 maal de bovengrens van normaal) op elk moment: behandeling stoppen en niet opnieuw behandelen.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte stoornis (Child-Pugh-klasse A). Bij matige stoornis (klasse B) neemt de blootstelling aan abiraterone na enkele doses ongeveer vier keer toe en zijn er geen klinische gegevens over herhaalde doses, dus een dosisaanpassing kan niet worden voorspeld; het gebruik moet voorzichtig worden beoordeeld en alleen wanneer het voordeel duidelijk opweegt tegen het mogelijke risico. Niet te gebruiken bij ernstige stoornis (klasse C).
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij prostaatkanker met ernstige nierfunctiestoornis, daarom is voorzichtigheid geboden.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik van Zytiga in de pediatrische populatie.

Gemiste dosis

Als een dagelijkse dosis Zytiga, prednison of prednisolon wordt gemist, wordt de behandeling de volgende dag hervat met de gebruikelijke dagelijkse dosis.

Hanteren door vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn

Abiraterone is niet bestemd voor gebruik bij vrouwen en is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn. Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn mogen de tabletten niet zonder handschoenen hanteren.

Bloeddruk, kalium, vochtretentie en hartfalen

• Mineralocorticoïdovermaat: abiraterone kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten bij wie de aandoening zou kunnen verergeren door een hogere bloeddruk, laag kalium (bijvoorbeeld bij gebruik van hartglycosiden) of vochtretentie (bijvoorbeeld hartfalen, ernstige of onstabiele angina pectoris, recent myocardinfarct, ventriculaire aritmie of ernstige nierfunctiestoornis).
• Hart- en vaatziekten: voorzichtig gebruiken bij patiënten met hart- en vaatziekten in de voorgeschiedenis. De fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, een recent (binnen 6 maanden) myocardinfarct of arterieel trombotisch voorval, ernstige of onstabiele angina pectoris, significant hartfalen of een ejectiefractie onder 50%. De veiligheid bij patiënten met een linkerventrikelejectiefractie onder 50% of hartfalen van NYHA-klasse III–IV (studie 301), of klasse II–IV (studies 3011 en 302), is niet vastgesteld.
• Vóór de behandeling: overweeg bij patiënten met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen (bijvoorbeeld hartfalen in de voorgeschiedenis, ongecontroleerde hypertensie of ischemische hartziekte) de hartfunctie te beoordelen, bijvoorbeeld met een echocardiogram. Hartfalen moet worden behandeld en de hartfunctie geoptimaliseerd, en hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie moeten vóór de start worden gecorrigeerd en onder controle gebracht.
• Tijdens de behandeling: bloeddruk, kalium, vochtretentie (gewichtstoename, perifeer oedeem) en tekenen van hartfalen worden 3 maanden lang elke 2 weken en daarna maandelijks gecontroleerd, en afwijkingen worden gecorrigeerd. QT-verlenging is waargenomen bij patiënten met hypokaliëmie die abiraterone gebruikten. De hartfunctie wordt opnieuw beoordeeld wanneer dat klinisch geïndiceerd is, en stopzetting wordt overwogen als die aanzienlijk daalt.

Leverfunctie

• Hepatotoxiciteit: in gecontroleerde studies traden duidelijke stijgingen van leverenzymen op die leidden tot dosisaanpassing of stopzetting. Transaminasen worden gemeten vóór de start, de eerste 3 maanden elke 2 weken en daarna maandelijks, en onmiddellijk als symptomen of tekenen van levertoxiciteit ontstaan.
• Drempelwaarden: als ALAT of ASAT boven 5 maal de bovengrens van normaal stijgt, wordt de behandeling onmiddellijk onderbroken en de leverfunctie nauwlettend gecontroleerd; herbehandeling is pas mogelijk nadat de leverwaarden weer op de uitgangswaarde zijn, met een verlaagde dosis. Als ALAT of ASAT 20 maal de bovengrens van normaal bereikt, wordt de behandeling gestopt en niet hervat.
• Virale hepatitis: patiënten met actieve of symptomatische virale hepatitis werden uitgesloten van de klinische studies, daarom zijn er geen gegevens bij deze groep.
• Leverfunctiestoornis: er zijn geen gegevens over herhaalde doses bij matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B of C). Zeldzame meldingen na het in de handel brengen beschrijven acuut leverfalen en fulminante hepatitis, sommige met fatale afloop.

Stoppen met corticosteroïden en stress

Voorzichtigheid en controle op bijnierschorsinsufficiëntie worden geadviseerd als prednison of prednisolon wordt gestopt. Als abiraterone wordt voortgezet nadat het corticosteroïd is gestopt, moeten patiënten worden gecontroleerd op symptomen van mineralocorticoïdovermaat. Bij patiënten die prednison of prednisolon gebruiken en ongewone stress ondergaan, kan vóór, tijdens en na de stressvolle situatie een hogere corticosteroïddosis geïndiceerd zijn.

Botdichtheid en spiereffecten

• Botdichtheid: de botdichtheid kan afnemen bij mannen met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker, en een glucocorticoïd dat samen met abiraterone wordt ingenomen kan dit effect versterken.
• Myopathie en rabdomyolyse: er zijn gevallen gemeld, de meeste binnen de eerste 6 maanden van de behandeling en herstellend nadat abiraterone was gestopt.

Bloedsuiker

Glucocorticoïden kunnen hyperglykemie versterken, daarom moet bij patiënten met diabetes de bloedsuiker vaak worden gemeten. Hypoglykemie is gemeld bij patiënten met diabetes die pioglitazon of repaglinide gebruikten, daarom moet ook bij hen de bloedsuiker worden gecontroleerd.

Overige voorzorgen

• Radium-223: combinatie met radium-223 en prednison of prednisolon is gecontra-indiceerd; daaropvolgende behandeling met radium-223 mag niet beginnen tot ten minste 5 dagen na de laatste dosis abiraterone.
• Chemotherapie: de veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van abiraterone samen met cytotoxische chemotherapie zijn niet vastgesteld.
• Eerder ketoconazol: bij patiënten die eerder met ketoconazol zijn behandeld voor prostaatkanker kunnen lagere responspercentages worden verwacht.
• Anemie en seksuele disfunctie: beide kunnen voorkomen bij mannen met gemetastaseerde prostaatkanker, waaronder degenen die abiraterone gebruiken.

Zwangerschap, borstvoeding, anticonceptie en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: abiraterone is niet bestemd voor gebruik bij vrouwen en is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn. Er zijn geen gegevens bij de mens over het gebruik tijdens de zwangerschap, en dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond.
• Anticonceptie bij mannen: het is niet bekend of abiraterone of de metabolieten ervan aanwezig zijn in sperma. Een condoom is vereist als de patiënt seksuele activiteit heeft met een zwangere vrouw. Bij een vrouw die zwanger kan worden is een condoom samen met een andere effectieve anticonceptiemethode vereist.
• Borstvoeding: abiraterone is niet bestemd voor gebruik bij vrouwen.
• Vruchtbaarheid: abirateronacetaat beïnvloedde de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten; deze effecten waren volledig reversibel.

Lactose en natrium

Elke tablet van 250 mg bevat 198,65 mg lactosemonohydraat (elke tablet van 500 mg bevat 253,2 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit middel niet gebruiken. Een dosis van vier tabletten van 250 mg bevat 27,2 mg (1,18 mmol) natrium, gelijk aan 1,36% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene. Elke tablet van 500 mg bevat 13,5 mg natrium.

Effect op het rijden

Abiraterone heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

Zytiga-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. De tabletten van 250 mg worden geleverd in witte HDPE-flessen met een kindveilige sluiting, 120 tabletten per fles. De filmomhulde tabletten van 500 mg worden geleverd in blisters in kartonnen omslagen, in dozen van 56 tabletten (4 omslagen van 14) of 60 tabletten (5 omslagen van 12); mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn, dienen de tabletten niet zonder handschoenen te hanteren.

Tabletten van 250 mg: 2 jaar. Filmomhulde tabletten van 500 mg: 3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), op voorschrift van een geschikte zorgverlener (geneesmiddel op medisch voorschrift). Abiraterone wordt thuis ingenomen als tabletten en daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn, dienen de tabletten niet zonder handschoenen te hanteren.