Abirateron

Abirateronu octan jest prolekiem. Po połknięciu jest szybko hydrolizowany do abirateronu, który selektywnie blokuje CYP17, enzym potrzebny organizmowi do wytwarzania androgenów. Obniżenie stężenia testosteronu i innych androgenów, które napędzają komórki raka gruczołu krokowego, stanowi podstawę jego stosowania w chorobie z przerzutami.

Mechanizm działania

• Przekształcenie proleku: abirateronu octan jest przekształcany w organizmie w abirateron, czynny inhibitor biosyntezy androgenów.
• Hamowanie CYP17: abirateron selektywnie hamuje 17α-hydroksylazę/C17,20-liazę (CYP17), enzym występujący w tkance jąder, nadnerczy i guza gruczołu krokowego. CYP17 przekształca pregnenolon i progesteron w prekursory testosteronu: dehydroepiandrosteron (DHEA) i androstendion, przez 17α-hydroksylację i rozszczepienie wiązania C17,20.
• Pełniejsza supresja androgenów: deprywacja androgenowa za pomocą analogów LHRH lub orchidektomia zmniejsza wytwarzanie androgenów w jądrach, lecz nie w nadnerczach ani w guzie. Abirateron blokuje także te źródła. Podawany z analogiem LHRH (lub po orchidektomii) obniża stężenie testosteronu w surowicy do wartości niewykrywalnych w dostępnych w handlu testach, niższych niż uzyskiwane za pomocą samych analogów LHRH lub orchidektomii.
• Nadmiar mineralokortykosteroidów: hamowanie CYP17 zwiększa też wytwarzanie mineralokortykosteroidów w nadnerczach, co powoduje nadciśnienie tętnicze, niskie stężenie potasu i zatrzymanie płynów. Kortykosteroid przyjmowany jednocześnie hamuje leżące u ich podstaw pobudzenie ACTH i zmniejsza te działania, dlatego prednizon lub prednizolon zawsze towarzyszy abirateronowi.
• PSA: antygen swoisty dla gruczołu krokowego (PSA) służy jako biomarker. W badaniu fazy 3 u mężczyzn, u których choroba postąpiła po chemioterapii taksanami, u 38% osób otrzymujących abirateronu octan wystąpiło zmniejszenie stężenia PSA o co najmniej 50%, wobec 10% w grupie placebo.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po podaniu dawki na czczo stężenie abirateronu w osoczu osiąga szczyt po około 2 godzinach. Pokarm gwałtownie i nieprzewidywalnie zwiększa ekspozycję, nawet 10-krotnie dla AUC i nawet 17-krotnie dla Cmax, w zależności od zawartości tłuszczu w posiłku, dlatego tabletki należy przyjmować na czczo.
• Dystrybucja: około 99,8% wiąże się z białkami osocza; pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5630 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję do tkanek obwodowych.
• Metabolizm: abirateron jest metabolizowany głównie w wątrobie przez sulfatację, hydroksylację i utlenianie. Około 92% krążącej radioaktywności stanowią metabolity; dwa główne, siarczan abirateronu i N-tlenek siarczanu abirateronu, stanowią po około 43% całkowitej radioaktywności każdy i są farmakologicznie nieaktywne. W ich powstawaniu uczestniczą CYP3A4 i SULT2A1.
• Eliminacja: średni okres półtrwania w osoczu wynosi około 15 godzin. Po podaniu znakowanej radioaktywnie dawki 1000 mg około 88% radioaktywności odzyskano w kale (głównie niezmieniony abirateronu octan, około 55% dawki, i abirateron, około 22%) oraz około 5% w moczu.
• Szczególne populacje: w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) ekspozycja na abirateron po pojedynczej dawce 1000 mg była około czterokrotnie większa. Zaburzenia czynności nerek nie wymagają modyfikacji dawki.

Abirateron jest zawsze przyjmowany razem z prednizonem lub prednizolonem.

• Nowo rozpoznany hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami wysokiego ryzyka (mHSPC): dorośli mężczyźni, w skojarzeniu z deprywacją androgenową (ADT).
• Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami (mCRPC), przed chemioterapią: dorośli mężczyźni bez objawów lub z łagodnymi objawami po niepowodzeniu ADT, u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana.
• mCRPC, po chemioterapii: dorośli mężczyźni, u których choroba postąpiła w trakcie lub po schemacie chemioterapii opartym na docetakselu.

• Nadwrażliwość na abirateronu octan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Kobiety, które są w ciąży lub mogą być w ciąży.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh).
• Stosowanie abirateronu z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z radem-223 (Ra-223).

W połączonych badaniach fazy 3 reakcje obserwowane u co najmniej 10% pacjentów to obrzęki obwodowe, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, zakażenie układu moczowego oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i/lub aminotransferazy asparaginianowej. Inne ważne reakcje to zaburzenia serca, hepatotoksyczność, złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia i zatrzymanie płynów wynikają z mechanizmu działania: przy stosowaniu abirateronu octanu w porównaniu z placebo hipokaliemia wystąpiła u 18% wobec 8%, nadciśnienie tętnicze u 22% wobec 16%, a zatrzymanie płynów (obrzęki obwodowe) u 23% wobec 17% pacjentów. Kortykosteroid przyjmowany jednocześnie zmniejsza ich częstość i nasilenie, a na ogół można je opanować leczeniem farmakologicznym.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie układu moczowego, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, biegunka, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i/lub aminotransferazy asparaginianowej, obrzęki obwodowe.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, hipertriglicerydemia, niewydolność serca (w tym zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory i zmniejszona frakcja wyrzutowa), dławica piersiowa, migotanie przedsionków, tachykardia, niestrawność, wysypka, krwiomocz, złamania (w tym osteoporoza i wszystkie złamania inne niż patologiczne).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): niewydolność nadnerczy, inne zaburzenia rytmu serca, miopatia, rabdomioliza.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, piorunujące zapalenie wątroby, ostra niewydolność wątroby.

Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne, zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odstępu QT.

Nadciśnienie tętnicze i hipokaliemia występowały częściej u mężczyzn z chorobą hormonowrażliwą (nadciśnienie tętnicze 36,7% i hipokaliemia 20,4%) niż w badaniach dotyczących choroby opornej na kastrację. Częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe u pacjentów ze stanem sprawności według skali ECOG równym 2 na początku badania oraz u pacjentów w podeszłym wieku (75 lat i więcej).

Ważne ciężkie reakcje to rzadkie doniesienia o ostrej niewydolności wątroby i piorunującym zapaleniu wątroby, niektóre zakończone zgonem; niewydolność serca i zaburzenia rytmu serca; niewydolność nadnerczy; miopatia i rabdomioliza, najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustępujące po odstawieniu; oraz złamania.

Abirateron przyjmuje się na czczo, hamuje CYP2D6 i CYP2C8, a jego własna ekspozycja maleje pod wpływem silnych induktorów CYP3A4.

• Pokarm: pokarm znacznie zwiększa wchłanianie abirateronu, a skuteczność i bezpieczeństwo przy przyjmowaniu z pokarmem nie zostały ustalone, dlatego tabletek nie wolno przyjmować z pokarmem.
• Silne induktory CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, ziele dziurawca): unikać, chyba że nie ma alternatywy terapeutycznej. Ryfampicyna w dawce 600 mg na dobę przez 6 dni zmniejszyła AUC pojedynczej dawki abirateronu octanu o 55%.
• Inhibitory CYP3A4: ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.
• Substraty CYP2D6: abirateron hamuje CYP2D6, a ekspozycja na dekstrometorfan wzrosła około 2,9-krotnie. Należy zachować ostrożność, zwłaszcza w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym, i rozważyć zmniejszenie ich dawki. Przykłady to metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol (trzy ostatnie potrzebują CYP2D6 do wytworzenia czynnych metabolitów przeciwbólowych).
• Substraty CYP2C8: AUC pioglitazonu wzrosło o 46%. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów toksyczności substratów CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym; przykładami są pioglitazon i repaglinid. Zgłaszano hipoglikemię, gdy abirateron z prednizonem lub prednizolonem podawano pacjentom z cukrzycą przyjmującym pioglitazon lub repaglinid, dlatego należy monitorować stężenie glukozy we krwi.
• Substraty OATP1B1: in vitro główne metabolity (siarczan abirateronu i N-tlenek siarczanu abirateronu) hamują wątrobowy transporter wychwytu OATP1B1 i mogłyby zwiększać stężenia leków eliminowanych tą drogą; dane kliniczne tego nie potwierdzają.
• Leki wydłużające odstęp QT: deprywacja androgenowa sama może wydłużać odstęp QT, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leków znanych z wydłużania odstępu QT lub wywoływania torsades de pointes, takich jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dyzopiramid) i klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna i leki przeciwpsychotyczne.
• Spironolakton: wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie PSA; stosowanie z abirateronem nie jest zalecane.
• Rad-223: przeciwwskazany łącznie z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem z powodu większej liczby złamań i tendencji do wyższej śmiertelności w badaniach. Radu-223 nie należy rozpoczynać wcześniej niż co najmniej 5 dni po przyjęciu ostatniej dawki abirateronu z prednizonem lub prednizolonem.
• Leki mogące powodować miopatię: zaleca się ostrożność w przypadku leków, o których wiadomo, że są związane z miopatią lub rabdomiolizą.

Zytiga powinna być przepisywana przez odpowiedniego pracownika ochrony zdrowia. Tabletki przyjmuje się raz na dobę w pojedynczej dawce na czczo: co najmniej 2 godziny po jedzeniu i bez pokarmu przez co najmniej 1 godzinę po przyjęciu dawki. Połyka się je w całości, popijając wodą. Kastracja farmakologiczna analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) jest kontynuowana u pacjentów, u których nie przeprowadzono kastracji chirurgicznej.

Zalecana dawka

• 1000 mg raz na dobę (cztery tabletki po 250 mg lub dwie tabletki po 500 mg), zawsze z prednizonem lub prednizolonem.
• Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC): z prednizonem lub prednizolonem 5 mg na dobę.
• Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami (mCRPC): z prednizonem lub prednizolonem 10 mg na dobę.

Zalecane monitorowanie

• Wątroba: aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, następnie co miesiąc.
• Ciśnienie tętnicze, potas i zatrzymanie płynów: co miesiąc. Pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca monitoruje się co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, następnie co miesiąc.
• Docelowe stężenie potasu: u pacjentów z istniejącą lub związaną z leczeniem hipokaliemią należy rozważyć utrzymywanie stężenia potasu w surowicy na poziomie 4,0 mM lub wyższym.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Toksyczność stopnia 3 lub wyższego (w tym nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia, obrzęki i inne rodzaje toksyczności niezwiązane z mineralokortykosteroidami): wstrzymać leczenie i rozpocząć odpowiednie postępowanie medyczne. Nie wznawiać, dopóki toksyczność nie ustąpi do stopnia 1 lub wartości wyjściowej.
• Hepatotoksyczność (AlAT lub AspAT powyżej 5-krotności górnej granicy normy): natychmiast wstrzymać leczenie. Gdy wyniki badań wątrobowych wrócą do wartości wyjściowych, leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce 500 mg raz na dobę (dwie tabletki po 250 mg lub jedna tabletka 500 mg), kontrolując aktywność aminotransferaz co najmniej co 2 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co miesiąc. Jeśli hepatotoksyczność nawróci przy dawce 500 mg na dobę, przerwać leczenie.
• Ciężka hepatotoksyczność (AlAT lub AspAT 20-krotność górnej granicy normy) w dowolnym momencie: przerwać leczenie i nie podejmować ponownego leczenia.

Szczególne populacje

• Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności modyfikacji dawki w łagodnych zaburzeniach (klasa A w skali Child-Pugh). W umiarkowanych zaburzeniach (klasa B) ekspozycja na abirateron po pojedynczych dawkach wzrasta około czterokrotnie, a brak danych klinicznych dotyczących wielokrotnego podawania, więc nie można przewidzieć modyfikacji dawki; stosowanie należy oceniać ostrożnie i tylko wtedy, gdy korzyść wyraźnie przewyższa możliwe ryzyko. Nie stosować w ciężkich zaburzeniach (klasa C).
• Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności modyfikacji dawki. Nie ma doświadczenia klinicznego w raku gruczołu krokowego przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek, dlatego zaleca się ostrożność.
• Dzieci i młodzież: nie ma właściwego zastosowania leku Zytiga w populacji dzieci i młodzieży.

Pominięta dawka

W razie pominięcia dobowej dawki leku Zytiga, prednizonu lub prednizolonu leczenie wznawia się następnego dnia, stosując zwykłą dawkę dobową.

Postępowanie z tabletkami przez kobiety, które są w ciąży lub mogą być w ciąży

Abirateron nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet i jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą być w ciąży. Kobiety, które są w ciąży lub mogą być w ciąży, nie mogą dotykać tabletek bez rękawiczek.

Ciśnienie tętnicze, potas, zatrzymanie płynów i niewydolność serca

• Nadmiar mineralokortykosteroidów: abirateron może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię i zatrzymanie płynów. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stan mógłby się pogorszyć wskutek wyższego ciśnienia tętniczego, niskiego stężenia potasu (na przykład u osób przyjmujących glikozydy nasercowe) lub zatrzymania płynów (na przykład niewydolność serca, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niedawny zawał mięśnia sercowego, komorowe zaburzenia rytmu lub ciężkie zaburzenia czynności nerek).
• Choroba układu sercowo-naczyniowego: stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie. Do badań fazy 3 nie włączano pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niedawnym (w ciągu 6 miesięcy) zawałem mięśnia sercowego lub incydentem zakrzepowym w układzie tętniczym, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, istotną niewydolnością serca lub frakcją wyrzutową poniżej 50%. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 50% lub z niewydolnością serca klasy III–IV wg NYHA (badanie 301) albo klasy II–IV (badania 3011 i 302).
• Przed leczeniem: u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (na przykład niewydolność serca w wywiadzie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub choroba niedokrwienna serca) należy rozważyć ocenę czynności serca, na przykład za pomocą echokardiografii. Przed rozpoczęciem leczenia należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca oraz skorygować i opanować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię i zatrzymanie płynów.
• W trakcie leczenia: ciśnienie tętnicze, stężenie potasu, zatrzymanie płynów (zwiększenie masy ciała, obrzęki obwodowe) i objawy niewydolności serca kontroluje się co 2 tygodnie przez 3 miesiące, następnie co miesiąc, a nieprawidłowości koryguje. U pacjentów z hipokaliemią przyjmujących abirateron obserwowano wydłużenie odstępu QT. Czynność serca ocenia się ponownie w razie wskazań klinicznych, a w przypadku jej istotnego pogorszenia rozważa się odstawienie leku.

Czynność wątroby

• Hepatotoksyczność: w badaniach kontrolowanych wystąpiło wyraźne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, które prowadziło do modyfikacji dawki lub przerwania leczenia. Aktywność aminotransferaz oznacza się przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc, oraz natychmiast w razie pojawienia się objawów lub oznak toksycznego działania na wątrobę.
• Wartości progowe: jeśli AlAT lub AspAT wzrośnie powyżej 5-krotności górnej granicy normy, leczenie jest natychmiast wstrzymywane, a czynność wątroby ściśle monitorowana; ponowne leczenie jest możliwe dopiero po powrocie wyników badań wątrobowych do wartości wyjściowych, w zmniejszonej dawce. Jeśli AlAT lub AspAT osiągnie 20-krotność górnej granicy normy, leczenie przerywa się i nie wznawia.
• Wirusowe zapalenie wątroby: pacjenci z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby zostali wykluczeni z badań klinicznych, dlatego brak danych dla tej grupy.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak danych dotyczących wielokrotnego podawania w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh). Rzadkie doniesienia po wprowadzeniu leku do obrotu opisują ostrą niewydolność wątroby i piorunujące zapalenie wątroby, niektóre zakończone zgonem.

Odstawienie kortykosteroidu i stres

Zaleca się ostrożność i monitorowanie w kierunku niewydolności kory nadnerczy w razie odstawienia prednizonu lub prednizolonu. Jeśli abirateron jest kontynuowany po odstawieniu kortykosteroidu, pacjentów należy monitorować pod kątem objawów nadmiaru mineralokortykosteroidów. U pacjentów przyjmujących prednizon lub prednizolon, którzy są narażeni na niezwykły stres, przed sytuacją stresową, w jej trakcie i po niej może być wskazana wyższa dawka kortykosteroidu.

Gęstość kości i działanie na mięśnie

• Gęstość kości: gęstość kości może się zmniejszać u mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, a glikokortykosteroid przyjmowany z abirateronem mógłby nasilać ten efekt.
• Miopatia i rabdomioliza: zgłaszano przypadki, większość w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępujące po odstawieniu abirateronu.

Stężenie glukozy we krwi

Glikokortykosteroidy mogą nasilać hiperglikemię, dlatego u pacjentów z cukrzycą należy często mierzyć stężenie glukozy we krwi. Zgłaszano hipoglikemię u pacjentów z cukrzycą przyjmujących pioglitazon lub repaglinid, dlatego także u nich należy monitorować stężenie glukozy we krwi.

Inne środki ostrożności

• Rad-223: skojarzenie z radem-223 i prednizonem lub prednizolonem jest przeciwwskazane; późniejszego leczenia radem-223 nie należy rozpoczynać wcześniej niż co najmniej 5 dni po ostatniej dawce abirateronu.
• Chemioterapia: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania abirateronu razem z cytotoksyczną chemioterapią.
• Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu: u pacjentów wcześniej leczonych ketokonazolem z powodu raka gruczołu krokowego można oczekiwać niższych wskaźników odpowiedzi.
• Niedokrwistość i zaburzenia seksualne: oba mogą występować u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w tym u przyjmujących abirateron.

Ciąża, karmienie piersią, antykoncepcja i płodność

• Ciąża: abirateron nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet i jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą być w ciąży. Brak danych dotyczących stosowania u ludzi w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość.
• Antykoncepcja u mężczyzn: nie wiadomo, czy abirateron lub jego metabolity występują w nasieniu. Prezerwatywa jest wymagana, jeśli pacjent współżyje z kobietą w ciąży. W przypadku kobiety w wieku rozrodczym wymagana jest prezerwatywa wraz z inną skuteczną metodą antykoncepcji.
• Karmienie piersią: abirateron nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet.
• Płodność: abirateronu octan wpływał na płodność samców i samic szczurów; efekty te były w pełni odwracalne.

Laktoza i sód

Każda tabletka 250 mg zawiera 198,65 mg laktozy jednowodnej (każda tabletka 500 mg zawiera 253,2 mg). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku. Dawka czterech tabletek po 250 mg zawiera 27,2 mg (1,18 mmol) sodu, co odpowiada 1,36% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g dla osoby dorosłej. Każda tabletka 500 mg zawiera 13,5 mg sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Abirateron nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Tabletki Zytiga nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Tabletki 250 mg dostarczane są w białych butelkach z HDPE z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi, po 120 tabletek w butelce. Tabletki powlekane 500 mg dostarczane są w blistrach w kartonowych etui, w pudełkach po 56 tabletek (4 etui po 14) lub 60 tabletek (5 etui po 12); nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Kobiety, które są w ciąży lub mogą być w ciąży, nie powinny dotykać tabletek bez rękawiczek.

Tabletki 250 mg: 2 lata. Tabletki powlekane 500 mg: 3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na podstawie recepty wystawionej przez odpowiedniego pracownika ochrony zdrowia (produkt leczniczy wydawany na receptę). Abirateron przyjmuje się w domu w postaci tabletek, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty. Kobiety, które są w ciąży lub mogą być w ciąży, nie powinny dotykać tabletek bez rękawiczek.