Abiratérone

L’acétate d’abiratérone est une prodrogue. Après ingestion, il est rapidement hydrolysé en abiratérone, qui bloque sélectivement CYP17, une enzyme dont l’organisme a besoin pour fabriquer les androgènes. La baisse de la testostérone et des autres androgènes qui alimentent les cellules du cancer de la prostate est le fondement de son utilisation dans la maladie métastatique.

Mécanisme d’action

• Conversion de la prodrogue : l’acétate d’abiratérone est converti dans l’organisme en abiratérone, l’inhibiteur actif de la biosynthèse des androgènes.
• Inhibition de CYP17 : l’abiratérone inhibe sélectivement la 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17), une enzyme exprimée dans le tissu testiculaire, surrénalien et tumoral prostatique. CYP17 transforme la prégnénolone et la progestérone en précurseurs de la testostérone, la déhydroépiandrostérone (DHEA) et l’androstènedione, par 17α-hydroxylation et clivage de la liaison C17,20.
• Suppression androgénique plus complète : la privation androgénique par analogues de la LHRH ou par orchidectomie réduit la production d’androgènes dans les testicules, mais pas dans les glandes surrénales ni dans la tumeur. L’abiratérone bloque aussi ces sources. Administrée avec un analogue de la LHRH (ou après une orchidectomie), elle réduit la testostérone sérique à des niveaux indétectables avec les dosages commerciaux, inférieurs à ceux obtenus avec les analogues de la LHRH seuls ou avec l’orchidectomie.
• Excès de minéralocorticoïdes : l’inhibition de CYP17 augmente aussi la production surrénalienne de minéralocorticoïdes, ce qui provoque une hypertension, un faible taux de potassium et une rétention hydrique. Un corticoïde pris en même temps freine la stimulation par l’ACTH qui sous-tend ce phénomène et atténue ces effets, c’est pourquoi la prednisone ou la prednisolone accompagne toujours l’abiratérone.
• PSA : l’antigène prostatique spécifique (PSA) sert de biomarqueur. Dans une étude de phase 3 chez des hommes dont la maladie avait progressé après une chimiothérapie par taxane, 38 % de ceux qui ont reçu l’acétate d’abiratérone ont présenté une baisse du PSA d’au moins 50 %, contre 10 % sous placebo.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une dose à jeun, l’abiratérone plasmatique atteint son pic en 2 heures environ. L’alimentation augmente fortement et de façon imprévisible l’exposition, jusqu’à 10 fois pour l’ASC et jusqu’à 17 fois pour la Cmax selon la teneur en graisses du repas, c’est pourquoi les comprimés doivent être pris à jeun.
• Distribution : liaison d’environ 99,8 % aux protéines plasmatiques ; volume de distribution apparent d’environ 5 630 l, ce qui indique une large distribution dans les tissus périphériques.
• Métabolisme : l’abiratérone est métabolisée principalement dans le foie par sulfatation, hydroxylation et oxydation. Environ 92 % de la radioactivité circulante correspond à des métabolites ; les deux principaux, le sulfate d’abiratérone et le sulfate N-oxyde d’abiratérone, représentent chacun environ 43 % de la radioactivité totale et sont pharmacologiquement inactifs. CYP3A4 et SULT2A1 participent à leur formation.
• Élimination : demi-vie plasmatique moyenne d’environ 15 heures. Après une dose de 1 000 mg marquée par un radio-isotope, environ 88 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces (principalement l’acétate d’abiratérone inchangé, environ 55 % de la dose, et l’abiratérone, environ 22 %) et environ 5 % dans les urines.
• Populations particulières : en cas d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l’exposition à l’abiratérone après une dose unique de 1 000 mg était environ quatre fois plus élevée. L’insuffisance rénale ne nécessite aucune adaptation de la dose.

L’abiratérone est toujours prise avec la prednisone ou la prednisolone.

• Cancer de la prostate hormonosensible métastatique à haut risque nouvellement diagnostiqué (CPHSm) : hommes adultes, en association avec un traitement par suppression androgénique (ADT).
• Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm), avant la chimiothérapie : hommes adultes asymptomatiques ou peu symptomatiques après échec de l’ADT et chez lesquels la chimiothérapie n’est pas encore cliniquement indiquée.
• CPRCm, après la chimiothérapie : hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.

• Hypersensibilité à l’acétate d’abiratérone ou à l’un des excipients.
• Femmes enceintes ou susceptibles de l’être.
• Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• Utilisation de l’abiratérone avec la prednisone ou la prednisolone en association avec le radium-223 (Ra-223).

Dans les études de phase 3 regroupées, les réactions observées chez au moins 10 % des patients ont été des œdèmes périphériques, une hypokaliémie, une hypertension, une infection urinaire et une élévation de l’alanine aminotransférase et/ou de l’aspartate aminotransférase. Parmi les autres réactions importantes figurent les troubles cardiaques, l’hépatotoxicité, les fractures et l’alvéolite allergique. L’hypertension, l’hypokaliémie et la rétention hydrique découlent du mécanisme d’action : sous acétate d’abiratérone par rapport au placebo, une hypokaliémie est survenue chez 18 % contre 8 % des patients, une hypertension chez 22 % contre 16 % et une rétention hydrique (œdème périphérique) chez 23 % contre 17 %. Un corticoïde pris en même temps réduit leur fréquence et leur gravité, et elles peuvent en général être prises en charge médicalement.

Très fréquents (≥1/10) : infection urinaire, hypokaliémie, hypertension, diarrhée, élévation de l’alanine aminotransférase et/ou de l’aspartate aminotransférase, œdème périphérique.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, hypertriglycéridémie, insuffisance cardiaque (y compris insuffisance cardiaque congestive, dysfonctionnement ventriculaire gauche et diminution de la fraction d’éjection), angine de poitrine, fibrillation auriculaire, tachycardie, dyspepsie, éruption cutanée, hématurie, fractures (y compris ostéoporose et toutes les fractures autres que pathologiques).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : insuffisance surrénalienne, autres arythmies, myopathie, rhabdomyolyse.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : alvéolite allergique, hépatite fulminante, insuffisance hépatique aiguë.

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques, infarctus du myocarde, allongement de l’intervalle QT.

L’hypertension et l’hypokaliémie étaient plus fréquentes chez les hommes atteints d’une maladie hormonosensible (hypertension 36,7 % et hypokaliémie 20,4 %) que dans les études sur la maladie résistante à la castration. La fréquence et la gravité des effets indésirables étaient plus élevées chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 2 à l’inclusion et chez les patients plus âgés (75 ans et plus).

Les réactions graves importantes sont des signalements rares d’insuffisance hépatique aiguë et d’hépatite fulminante, dont certains d’issue fatale ; l’insuffisance cardiaque et les arythmies ; l’insuffisance surrénalienne ; la myopathie et la rhabdomyolyse, le plus souvent dans les 6 premiers mois et avec récupération après l’arrêt ; et les fractures.

L’abiratérone est prise à jeun, elle inhibe le CYP2D6 et le CYP2C8, et sa propre exposition diminue sous l’effet des inducteurs puissants du CYP3A4.

• Aliments : les aliments augmentent considérablement l’absorption de l’abiratérone, et l’efficacité et la sécurité avec les aliments n’ont pas été établies ; les comprimés ne doivent donc pas être pris avec des aliments.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital, millepertuis) : à éviter, sauf s’il n’existe pas d’alternative thérapeutique. La rifampicine à 600 mg par jour pendant 6 jours a réduit l’ASC d’une dose unique d’acétate d’abiratérone de 55 %.
• Inhibiteurs du CYP3A4 : le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’abiratérone.
• Substrats du CYP2D6 : l’abiratérone inhibe le CYP2D6, et l’exposition au dextrométhorphane a été multipliée par environ 2,9. La prudence est de mise, en particulier avec les médicaments à marge thérapeutique étroite, et une réduction de leur dose doit être envisagée. Parmi les exemples figurent le métoprolol, le propranolol, la désipramine, la venlafaxine, l’halopéridol, la rispéridone, la propafénone, le flécaïnide, la codéine, l’oxycodone et le tramadol (les trois derniers nécessitent le CYP2D6 pour former leurs métabolites analgésiques actifs).
• Substrats du CYP2C8 : l’ASC de la pioglitazone a augmenté de 46 %. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes de toxicité des substrats du CYP2C8 à marge thérapeutique étroite ; la pioglitazone et le répaglinide en sont des exemples. Des hypoglycémies ont été rapportées lorsque l’abiratérone avec la prednisone ou la prednisolone a été administrée à des patients diabétiques prenant de la pioglitazone ou du répaglinide ; la glycémie doit donc être surveillée.
• Substrats d’OATP1B1 : in vitro, les principaux métabolites (sulfate d’abiratérone et sulfate N-oxyde d’abiratérone) inhibent le transporteur hépatique de captation OATP1B1 et pourraient augmenter les concentrations des médicaments éliminés par cette voie ; aucune donnée clinique ne le confirme.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : la suppression androgénique peut elle-même allonger l’intervalle QT ; la prudence est donc de mise avec les médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou provoquer des torsades de pointes, tels que les antiarythmiques de classe IA (quinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine et les antipsychotiques.
• Spironolactone : elle se lie au récepteur des androgènes et peut augmenter le PSA ; son utilisation avec l’abiratérone n’est pas recommandée.
• Radium-223 : contre-indiqué avec l’abiratérone et la prednisone ou la prednisolone, en raison d’un plus grand nombre de fractures et d’une tendance à une mortalité plus élevée dans les essais. Le radium-223 ne doit pas être débuté avant au moins 5 jours après la dernière dose d’abiratérone avec la prednisone ou la prednisolone.
• Médicaments pouvant provoquer une myopathie : la prudence est recommandée avec les médicaments connus pour être associés à une myopathie ou à une rhabdomyolyse.

Zytiga doit être prescrit par un professionnel de santé compétent. Les comprimés se prennent une fois par jour en une seule prise à jeun : au moins 2 heures après un repas, et sans aliments pendant au moins 1 heure après la prise. Ils sont avalés entiers avec de l’eau. La castration médicale par un analogue de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH) est poursuivie chez les patients qui n’ont pas subi de castration chirurgicale.

Dose recommandée

• 1 000 mg une fois par jour (quatre comprimés de 250 mg ou deux comprimés de 500 mg), toujours avec la prednisone ou la prednisolone.
• Cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm) : avec la prednisone ou la prednisolone à 5 mg par jour.
• Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) : avec la prednisone ou la prednisolone à 10 mg par jour.

Surveillance recommandée

• Foie : transaminases sériques avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis une fois par mois.
• Pression artérielle, potassium et rétention hydrique : une fois par mois. Les patients exposés à un risque important d’insuffisance cardiaque congestive sont surveillés toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis une fois par mois.
• Objectif de potassium : chez les patients présentant une hypokaliémie préexistante ou liée au traitement, envisager de maintenir le potassium sérique à 4,0 mM ou plus.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

• Toxicité de grade 3 ou supérieur (y compris hypertension, hypokaliémie, œdème et autres toxicités non liées aux minéralocorticoïdes) : suspendre le traitement et instaurer une prise en charge médicale appropriée. Ne pas reprendre avant que la toxicité soit revenue au grade 1 ou à l’état initial.
• Hépatotoxicité (ALAT ou ASAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale) : suspendre immédiatement le traitement. Une fois les tests hépatiques revenus à l’état initial, le traitement peut être repris à une dose réduite de 500 mg une fois par jour (deux comprimés de 250 mg ou un comprimé de 500 mg), avec un contrôle des transaminases au moins toutes les 2 semaines pendant 3 mois puis une fois par mois. En cas de récidive de l’hépatotoxicité à 500 mg par jour, arrêter le traitement.
• Hépatotoxicité sévère (ALAT ou ASAT à 20 fois la limite supérieure de la normale) à tout moment : arrêter le traitement et ne pas le reprendre.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : aucune adaptation de la dose en cas d’insuffisance légère (classe A de Child-Pugh). En cas d’insuffisance modérée (classe B), l’exposition à l’abiratérone est multipliée par environ quatre après des doses uniques et il n’existe pas de données cliniques sur des doses répétées ; aucune adaptation de la dose ne peut donc être prévue ; l’utilisation doit être évaluée avec prudence et seulement lorsque le bénéfice dépasse nettement le risque possible. Ne pas utiliser en cas d’insuffisance sévère (classe C).
• Insuffisance rénale : aucune adaptation de la dose. Il n’existe pas d’expérience clinique dans le cancer de la prostate avec une insuffisance rénale sévère, la prudence est donc recommandée.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée de Zytiga dans la population pédiatrique.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose quotidienne de Zytiga, de prednisone ou de prednisolone, le traitement est repris le lendemain avec la dose quotidienne habituelle.

Manipulation par les femmes enceintes ou susceptibles de l’être

L’abiratérone n’est pas destinée aux femmes et est contre-indiquée chez les femmes enceintes ou susceptibles de l’être. Les femmes enceintes ou susceptibles de l’être ne doivent pas manipuler les comprimés sans gants.

Pression artérielle, potassium, rétention hydrique et insuffisance cardiaque

• Excès de minéralocorticoïdes : l’abiratérone peut provoquer une hypertension, une hypokaliémie et une rétention hydrique. La prudence s’impose chez les patients dont l’état pourrait être aggravé par une pression artérielle plus élevée, un faible taux de potassium (par exemple ceux qui prennent des glycosides cardiotoniques) ou une rétention hydrique (par exemple insuffisance cardiaque, angor sévère ou instable, infarctus du myocarde récent, arythmie ventriculaire ou insuffisance rénale sévère).
• Maladie cardiovasculaire : utiliser avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. Les études de phase 3 ont exclu les patients présentant une hypertension non contrôlée, un infarctus du myocarde ou un événement thrombotique artériel récent (dans les 6 mois), un angor sévère ou instable, une insuffisance cardiaque significative ou une fraction d’éjection inférieure à 50 %. La sécurité n’a pas été établie chez les patients ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 50 % ou une insuffisance cardiaque de classe III–IV de la NYHA (étude 301), ou de classe II–IV (études 3011 et 302).
• Avant le traitement : chez les patients exposés à un risque important d’insuffisance cardiaque congestive (par exemple antécédents d’insuffisance cardiaque, hypertension non contrôlée ou cardiopathie ischémique), envisager d’évaluer la fonction cardiaque, par exemple par échocardiogramme. L’insuffisance cardiaque doit être traitée et la fonction cardiaque optimisée, et l’hypertension, l’hypokaliémie et la rétention hydrique corrigées et contrôlées, avant de commencer.
• Pendant le traitement : la pression artérielle, le potassium, la rétention hydrique (prise de poids, œdème périphérique) et les signes d’insuffisance cardiaque sont surveillés toutes les 2 semaines pendant 3 mois, puis une fois par mois, et les anomalies sont corrigées. Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des patients ayant une hypokaliémie sous abiratérone. La fonction cardiaque est réévaluée selon les indications cliniques, et l’arrêt du traitement est envisagé si elle diminue de façon importante.

Fonction hépatique

• Hépatotoxicité : des élévations marquées des enzymes hépatiques ayant conduit à une modification de la dose ou à l’arrêt du traitement sont survenues dans les études contrôlées. Les transaminases sont mesurées avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois puis une fois par mois, et immédiatement en cas de symptômes ou de signes de toxicité hépatique.
• Seuils : si les ALAT ou les ASAT dépassent 5 fois la limite supérieure de la normale, le traitement est interrompu immédiatement et la fonction hépatique est étroitement surveillée ; un nouveau traitement n’est possible qu’une fois les tests hépatiques revenus à l’état initial, à une dose réduite. Si les ALAT ou les ASAT atteignent 20 fois la limite supérieure de la normale, le traitement est arrêté et n’est pas repris.
• Hépatite virale : les patients atteints d’hépatite virale active ou symptomatique ont été exclus des essais cliniques ; il n’existe donc pas de données dans ce groupe.
• Insuffisance hépatique : il n’existe pas de données sur des doses répétées en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de Child-Pugh). De rares signalements après la commercialisation décrivent des insuffisances hépatiques aiguës et des hépatites fulminantes, dont certaines d’issue fatale.

Arrêt des corticoïdes et stress

La prudence et une surveillance à la recherche d’une insuffisance corticosurrénalienne sont conseillées en cas d’arrêt de la prednisone ou de la prednisolone. Si l’abiratérone est poursuivie après l’arrêt du corticoïde, les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes d’excès de minéralocorticoïdes. Chez les patients sous prednisone ou prednisolone qui sont exposés à un stress inhabituel, une dose plus élevée de corticoïde peut être indiquée avant, pendant et après la situation stressante.

Densité osseuse et effets musculaires

• Densité osseuse : la densité osseuse peut diminuer chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate avancé métastatique, et un glucocorticoïde pris avec l’abiratérone pourrait s’ajouter à cet effet.
• Myopathie et rhabdomyolyse : des cas ont été rapportés, la plupart au cours des 6 premiers mois de traitement et avec récupération après l’arrêt de l’abiratérone.

Glycémie

Les glucocorticoïdes peuvent accentuer l’hyperglycémie ; la glycémie doit donc être mesurée fréquemment chez les patients diabétiques. Des hypoglycémies ont été rapportées chez des patients diabétiques prenant de la pioglitazone ou du répaglinide ; la glycémie doit donc aussi être surveillée chez eux.

Autres précautions

• Radium-223 : l’association avec le radium-223 et la prednisone ou la prednisolone est contre-indiquée ; un traitement ultérieur par radium-223 ne doit pas être débuté avant au moins 5 jours après la dernière dose d’abiratérone.
• Chimiothérapie : la sécurité et l’efficacité de l’utilisation de l’abiratérone avec une chimiothérapie cytotoxique n’ont pas été établies.
• Kétoconazole antérieur : des taux de réponse plus faibles pourraient être attendus chez les patients précédemment traités par le kétoconazole pour un cancer de la prostate.
• Anémie et dysfonction sexuelle : toutes deux peuvent survenir chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique, y compris ceux qui prennent de l’abiratérone.

Grossesse, allaitement, contraception et fertilité

• Grossesse : l’abiratérone n’est pas destinée aux femmes et est contre-indiquée chez les femmes enceintes ou susceptibles de l’être. Il n’existe pas de données chez l’être humain sur son utilisation pendant la grossesse, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction.
• Contraception chez l’homme : on ne sait pas si l’abiratérone ou ses métabolites sont présents dans le sperme. Un préservatif est nécessaire si le patient a une activité sexuelle avec une femme enceinte. Avec une femme en âge de procréer, un préservatif est nécessaire, associé à une autre méthode de contraception efficace.
• Allaitement : l’abiratérone n’est pas destinée aux femmes.
• Fertilité : l’acétate d’abiratérone a altéré la fertilité des rats mâles et femelles ; ces effets étaient entièrement réversibles.

Lactose et sodium

Chaque comprimé de 250 mg contient 198,65 mg de lactose monohydraté (chaque comprimé de 500 mg en contient 253,2 mg). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas le prendre. Une dose de quatre comprimés de 250 mg contient 27,2 mg (1,18 mmol) de sodium, soit 1,36 % de l’apport quotidien maximal de 2 g de sodium recommandé par l’OMS pour un adulte. Chaque comprimé de 500 mg contient 13,5 mg de sodium.

Effet sur la conduite

L’abiratérone n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les comprimés de Zytiga ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Les comprimés de 250 mg sont fournis en flacons blancs en PEHD avec fermeture de sécurité enfant, à raison de 120 comprimés par flacon. Les comprimés pelliculés de 500 mg sont fournis en plaquettes sous pochettes en carton, en boîtes de 56 comprimés (4 pochettes de 14) ou de 60 comprimés (5 pochettes de 12) ; toutes les présentations ne sont pas forcément commercialisées. Les conserver hors de la vue et de la portée des enfants. Les femmes enceintes ou susceptibles de l’être ne devraient pas manipuler les comprimés sans gants.

Comprimés de 250 mg : 2 ans. Comprimés pelliculés de 500 mg : 3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un professionnel de santé compétent (médicament soumis à prescription médicale). L’abiratérone est prise à domicile sous forme de comprimés ; elle est donc fournie au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. Les femmes enceintes ou susceptibles de l’être ne devraient pas manipuler les comprimés sans gants.