Абіратерон

Абіратерону ацетат — проліки. Після прийому всередину він швидко гідролізується до абіратерону, який вибірково блокує CYP17 — фермент, потрібний організму для утворення андрогенів. Зниження рівня тестостерону та інших андрогенів, що підживлюють клітини раку передміхурової залози, лежить в основі його застосування при метастатичному захворюванні.

Механізм дії

• Перетворення проліків: абіратерону ацетат перетворюється в організмі на абіратерон — активний інгібітор біосинтезу андрогенів.
• Інгібування CYP17: абіратерон вибірково інгібує 17α-гідроксилазу/C17,20-ліазу (CYP17) — фермент, що експресується в тканинах яєчок, надниркових залоз і пухлини передміхурової залози. CYP17 перетворює прегненолон і прогестерон на попередники тестостерону — дегідроепіандростерон (ДГЕА) й андростендіон — шляхом 17α-гідроксилювання та розщеплення зв’язку C17,20.
• Повніше пригнічення андрогенів: андрогенна депривація за допомогою аналогів ЛГРГ або орхіектомії знижує вироблення андрогенів у яєчках, але не в надниркових залозах і не в пухлині. Абіратерон блокує й ці джерела. У поєднанні з аналогом ЛГРГ (або після орхіектомії) він знижує рівень тестостерону в сироватці крові до значень, які не визначаються комерційними тестами, — нижче за ті, яких досягають самі аналоги ЛГРГ або орхіектомія.
• Надлишок мінералокортикоїдів: інгібування CYP17 також збільшує вироблення мінералокортикоїдів наднирковими залозами, що спричиняє артеріальну гіпертензію, низький рівень калію та затримку рідини. Кортикостероїд, який приймають одночасно, пригнічує стимуляцію АКТГ, що лежить в основі цього, і зменшує ці ефекти, тому преднізон або преднізолон завжди призначають разом з абіратероном.
• ПСА: простатичний специфічний антиген (ПСА) слугує біомаркером. У дослідженні 3-ї фази за участю чоловіків, у яких захворювання прогресувало після хіміотерапії таксанами, зниження ПСА щонайменше на 50 % спостерігалося у 38 % тих, хто отримував абіратерону ацетат, проти 10 % при прийомі плацебо.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після прийому дози натщесерце концентрація абіратерону в плазмі сягає піку приблизно за 2 години. Їжа різко й непередбачувано підвищує експозицію — до 10 разів за AUC і до 17 разів за Cmax залежно від вмісту жиру в їжі, тому таблетки необхідно приймати натщесерце.
• Розподіл: приблизно 99,8 % зв’язується з білками плазми; уявний об’єм розподілу близько 5 630 л, що вказує на значний розподіл у периферичні тканини.
• Метаболізм: абіратерон метаболізується переважно в печінці шляхом сульфатування, гідроксилювання та окиснення. Близько 92 % циркулюючої радіоактивності припадає на метаболіти; два основні — абіратерону сульфат і N-оксид абіратерону сульфат — становлять приблизно по 43 % загальної радіоактивності кожен і фармакологічно неактивні. В їх утворенні беруть участь CYP3A4 і SULT2A1.
• Виведення: середній період напіввиведення з плазми близько 15 годин. Після прийому дози 1 000 мг, міченої радіоактивним ізотопом, близько 88 % радіоактивності виявлено в калі (переважно незмінений абіратерону ацетат, близько 55 % дози, та абіратерон, близько 22 %) і близько 5 % — у сечі.
• Особливі групи пацієнтів: при помірному порушенні функції печінки (клас B за шкалою Чайлда–П’ю) експозиція абіратерону після одноразової дози 1 000 мг була приблизно в чотири рази вищою. Порушення функції нирок не потребує корекції дози.

Абіратерон завжди приймають разом із преднізоном або преднізолоном.

• Вперше діагностований метастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози високого ризику (mHSPC): дорослі чоловіки, у поєднанні з андроген-деприваційною терапією (АДТ).
• Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози (mCRPC), до хіміотерапії: дорослі чоловіки з безсимптомним або малосимптомним перебігом після неефективності АДТ, у яких хіміотерапія поки що клінічно не показана.
• mCRPC, після хіміотерапії: дорослі чоловіки, у яких захворювання прогресувало на тлі або після хіміотерапії на основі доцетакселу.

• Гіперчутливість до абіратерону ацетату або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Жінки, які вагітні або можуть бути вагітними.
• Тяжке порушення функції печінки (клас C за шкалою Чайлда–П’ю).
• Застосування абіратерону з преднізоном або преднізолоном у комбінації з радієм-223 (Ra-223).

В об’єднаних дослідженнях 3-ї фази реакціями, що спостерігалися щонайменше у 10 % пацієнтів, були периферичні набряки, гіпокаліємія, артеріальна гіпертензія, інфекція сечовивідних шляхів і підвищення аланінамінотрансферази та/або аспартатамінотрансферази. Інші важливі реакції — порушення з боку серця, гепатотоксичність, переломи й алергічний альвеоліт. Артеріальна гіпертензія, гіпокаліємія та затримка рідини випливають із механізму дії: при застосуванні абіратерону ацетату порівняно з плацебо гіпокаліємія виникала у 18 % проти 8 %, артеріальна гіпертензія — у 22 % проти 16 %, а затримка рідини (периферичні набряки) — у 23 % проти 17 % пацієнтів. Кортикостероїд, який приймають одночасно, знижує їхню частоту й тяжкість, і загалом їх можна контролювати медикаментозно.

Дуже часті (≥1/10): інфекція сечовивідних шляхів, гіпокаліємія, артеріальна гіпертензія, діарея, підвищення аланінамінотрансферази та/або аспартатамінотрансферази, периферичні набряки.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, гіпертригліцеридемія, серцева недостатність (включно із застійною серцевою недостатністю, дисфункцією лівого шлуночка та зниженням фракції викиду), стенокардія, фібриляція передсердь, тахікардія, диспепсія, висип, гематурія, переломи (включно з остеопорозом і всіма переломами, крім патологічних).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): недостатність надниркових залоз, інші аритмії, міопатія, рабдоміоліз.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): алергічний альвеоліт, фульмінантний гепатит, гостра печінкова недостатність.

Частота невідома: анафілактичні реакції, інфаркт міокарда, подовження інтервалу QT.

Артеріальна гіпертензія та гіпокаліємія були частішими у чоловіків із гормоночутливим захворюванням (артеріальна гіпертензія — 36,7 %, гіпокаліємія — 20,4 %), ніж у дослідженнях при кастраційно-резистентному захворюванні. Частота й тяжкість небажаних реакцій були вищими у пацієнтів з вихідним статусом за шкалою ECOG, що дорівнює 2, та у пацієнтів старшого віку (75 років і старше).

Важливі серйозні реакції — рідкісні повідомлення про гостру печінкову недостатність і фульмінантний гепатит, у ряді випадків із летальним наслідком; серцева недостатність та аритмії; недостатність надниркових залоз; міопатія й рабдоміоліз, переважно протягом перших 6 місяців і з відновленням після відміни; а також переломи.

Абіратерон приймають натщесерце, він інгібує CYP2D6 і CYP2C8, а його власна експозиція знижується під дією сильних індукторів CYP3A4.

• Їжа: їжа значно підвищує всмоктування абіратерону, а ефективність і безпека при прийомі з їжею не встановлені, тому таблетки не можна приймати з їжею.
• Сильні індуктори CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал, звіробій): уникати, якщо немає терапевтичної альтернативи. Рифампіцин 600 мг на добу протягом 6 днів знижував AUC одноразової дози абіратерону ацетату на 55 %.
• Інгібітори CYP3A4: кетоконазол, сильний інгібітор CYP3A4, не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетику абіратерону.
• Субстрати CYP2D6: абіратерон інгібує CYP2D6, і експозиція декстрометорфану зростала приблизно у 2,9 раза. Слід дотримуватися обережності, особливо з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним діапазоном, і розглянути зниження їхньої дози. Приклади — метопролол, пропранолол, дезипрамін, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаїнід, кодеїн, оксикодон і трамадол (останнім трьом для утворення активних анальгетичних метаболітів потрібен CYP2D6).
• Субстрати CYP2C8: AUC піоглітазону зростала на 46 %. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак токсичності субстратів CYP2C8 з вузьким терапевтичним діапазоном; приклади — піоглітазон і репаглінід. Про гіпоглікемію повідомлялося, коли абіратерон із преднізоном або преднізолоном призначали пацієнтам із цукровим діабетом, які приймали піоглітазон або репаглінід, тому слід контролювати рівень цукру в крові.
• Субстрати OATP1B1: in vitro основні метаболіти (абіратерону сульфат і N-оксид абіратерону сульфат) інгібують печінковий транспортер захоплення OATP1B1 і можуть підвищувати концентрації лікарських засобів, які виводяться за його участі; клінічні дані цього не підтверджують.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT: андроген-деприваційна терапія сама по собі може подовжувати інтервал QT, тому слід дотримуватися обережності з лікарськими засобами, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT або спричиняють піруетну тахікардію, такими як антиаритмічні засоби класу IA (хінідин, дизопірамід) і класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин та антипсихотики.
• Спіронолактон: він зв’язується з андрогеновим рецептором і може підвищувати ПСА; застосування з абіратероном не рекомендується.
• Радій-223: протипоказаний одночасно з абіратероном і преднізоном або преднізолоном через збільшення кількості переломів і тенденцію до вищої смертності в дослідженнях. Радій-223 не слід починати застосовувати раніше ніж через 5 днів після останньої дози абіратерону з преднізоном або преднізолоном.
• Лікарські засоби, здатні спричиняти міопатію: рекомендується обережність із лікарськими засобами, про які відомо, що вони пов’язані з міопатією або рабдоміолізом.

Препарат Zytiga має призначати відповідний медичний працівник. Таблетки приймають один раз на добу одноразовою дозою натщесерце: не менше ніж через 2 години після їжі та без прийому їжі протягом щонайменше 1 години після прийому дози. Їх ковтають цілими, запиваючи водою. Медикаментозна кастрація аналогом лютеїнізуючого гормон-рилізинг гормону (ЛГРГ) триває в пацієнтів, яким не проводили хірургічну кастрацію.

Рекомендована доза

• 1 000 мг один раз на добу (чотири таблетки по 250 мг або дві таблетки по 500 мг), завжди з преднізоном або преднізолоном.
• Метастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози (mHSPC): з преднізоном або преднізолоном 5 мг на добу.
• Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози (mCRPC): з преднізоном або преднізолоном 10 мг на добу.

Рекомендований контроль

• Печінка: трансамінази сироватки крові до початку лікування, кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців, потім щомісяця.
• Артеріальний тиск, калій і затримка рідини: щомісяця. Пацієнтів зі значним ризиком застійної серцевої недостатності обстежують кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців, потім щомісяця.
• Цільовий рівень калію: у пацієнтів із наявною раніше або пов’язаною з лікуванням гіпокаліємією розгляньте підтримання рівня калію в сироватці на рівні 4,0 мМ або вище.

Корекція дози при побічних ефектах

• Токсичність 3-го або вищого ступеня (включно з артеріальною гіпертензією, гіпокаліємією, набряками та іншими видами токсичності, не пов’язаними з мінералокортикоїдами): призупинити лікування та розпочати відповідну медичну корекцію. Не відновлювати, доки токсичність не зменшиться до 1-го ступеня або вихідного рівня.
• Гепатотоксичність (АЛТ або АСТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми): негайно призупинити лікування. Коли печінкові проби повернуться до вихідного рівня, лікування можна відновити у зниженій дозі 500 мг один раз на добу (дві таблетки по 250 мг або одна таблетка 500 мг), контролюючи трансамінази не рідше ніж кожні 2 тижні протягом 3 місяців і далі щомісяця. Якщо гепатотоксичність повторюється при дозі 500 мг на добу, лікування припиняють.
• Тяжка гепатотоксичність (АЛТ або АСТ у 20 разів вище верхньої межі норми) у будь-який момент: припинити лікування й не відновлювати.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки: корекція дози не потрібна при легкому порушенні (клас A за шкалою Чайлда–П’ю). При помірному порушенні (клас B) експозиція абіратерону після одноразових доз зростає приблизно в чотири рази, а клінічних даних про повторні дози немає, тому корекцію дози спрогнозувати не можна; застосування слід оцінювати обережно й лише тоді, коли користь явно перевищує можливий ризик. Не застосовувати при тяжкому порушенні (клас C).
• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна. Клінічного досвіду при раку передміхурової залози з тяжким порушенням функції нирок немає, тому рекомендується обережність.
• Діти та підлітки: у педіатричній популяції препарат Zytiga не має відповідного застосування.

Пропущена доза

Якщо пропущено добову дозу препарату Zytiga, преднізону або преднізолону, лікування відновлюють наступного дня зі звичайною добовою дозою.

Поводження з таблетками жінками, які вагітні або можуть бути вагітними

Абіратерон не призначений для застосування в жінок і протипоказаний жінкам, які вагітні або можуть бути вагітними. Жінки, які вагітні або можуть бути вагітними, не повинні брати таблетки до рук без рукавичок.

Артеріальний тиск, калій, затримка рідини та серцева недостатність

• Надлишок мінералокортикоїдів: абіратерон може спричиняти артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини. Потрібна обережність у пацієнтів, стан яких може погіршитися через підвищення артеріального тиску, низький рівень калію (наприклад, у тих, хто приймає серцеві глікозиди) або затримку рідини (наприклад, серцева недостатність, тяжка або нестабільна стенокардія, нещодавній інфаркт міокарда, шлуночкова аритмія або тяжке порушення функції нирок).
• Серцево-судинні захворювання: застосовувати з обережністю в пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. У дослідження 3-ї фази не включали пацієнтів із неконтрольованою артеріальною гіпертензією, нещодавнім (протягом 6 місяців) інфарктом міокарда або артеріальною тромботичною подією, тяжкою або нестабільною стенокардією, значною серцевою недостатністю чи фракцією викиду менше 50 %. Безпеку в пацієнтів із фракцією викиду лівого шлуночка менше 50 % або серцевою недостатністю III–IV класу за NYHA (дослідження 301), а також II–IV класу (дослідження 3011 і 302) не встановлено.
• Перед лікуванням: у пацієнтів зі значним ризиком застійної серцевої недостатності (наприклад, серцева недостатність в анамнезі, неконтрольована артеріальна гіпертензія або ішемічна хвороба серця) розгляньте оцінку функції серця, наприклад за допомогою ехокардіографії. Перед початком лікування слід лікувати серцеву недостатність і оптимізувати функцію серця, а артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини — скоригувати й узяти під контроль.
• Під час лікування: артеріальний тиск, рівень калію, затримку рідини (збільшення маси тіла, периферичні набряки) та ознаки серцевої недостатності контролюють кожні 2 тижні протягом 3 місяців, потім щомісяця, а відхилення коригують. У пацієнтів із гіпокаліємією на тлі прийому абіратерону спостерігалося подовження інтервалу QT. Функцію серця повторно оцінюють за клінічними показаннями, а за її значного зниження розглядають припинення лікування.

Функція печінки

• Гепатотоксичність: у контрольованих дослідженнях відзначалося виражене підвищення печінкових ферментів, що потребувало зміни дози або припинення лікування. Трансамінази вимірюють до початку лікування, кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців і далі щомісяця, а також негайно за появи симптомів або ознак токсичної дії на печінку.
• Порогові значення: якщо АЛТ або АСТ підвищується більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми, лікування негайно переривають і ретельно контролюють функцію печінки; повторне лікування можливе лише після повернення печінкових проб до вихідного рівня, у зниженій дозі. Якщо АЛТ або АСТ досягає рівня, що у 20 разів перевищує верхню межу норми, лікування припиняють і не відновлюють.
• Вірусний гепатит: пацієнтів з активним або симптомним вірусним гепатитом не включали до клінічних досліджень, тому даних щодо цієї групи немає.
• Порушення функції печінки: даних про повторні дози при помірному або тяжкому порушенні функції печінки (клас B або C за шкалою Чайлда–П’ю) немає. Рідкісні повідомлення, що надійшли після початку застосування препарату, описують гостру печінкову недостатність і фульмінантний гепатит, у ряді випадків із летальним наслідком.

Відміна кортикостероїду та стрес

При відміні преднізону або преднізолону рекомендуються обережність і спостереження для виявлення недостатності кори надниркових залоз. Якщо прийом абіратерону продовжують після припинення прийому кортикостероїду, за пацієнтами слід спостерігати для виявлення симптомів надлишку мінералокортикоїдів. У пацієнтів, які приймають преднізон або преднізолон і зазнають незвичайного стресу, перед стресовою ситуацією, під час неї та після неї може бути показана вища доза кортикостероїду.

Щільність кісткової тканини та вплив на м’язи

• Щільність кісткової тканини: у чоловіків із метастатичним поширеним раком передміхурової залози щільність кісткової тканини може знижуватися, а глюкокортикоїд, який приймають з абіратероном, може посилювати цей ефект.
• Міопатія та рабдоміоліз: повідомлялося про випадки, більшість із них протягом перших 6 місяців лікування, з відновленням після відміни абіратерону.

Рівень цукру в крові

Глюкокортикоїди можуть посилювати гіперглікемію, тому в пацієнтів із цукровим діабетом слід часто вимірювати рівень цукру в крові. Про гіпоглікемію повідомлялося в пацієнтів із цукровим діабетом, які приймали піоглітазон або репаглінід, тому й у них слід контролювати рівень цукру в крові.

Інші запобіжні заходи

• Радій-223: комбінація з радієм-223 і преднізоном або преднізолоном протипоказана; подальше лікування радієм-223 не слід починати раніше ніж через 5 днів після останньої дози абіратерону.
• Хіміотерапія: безпеку й ефективність застосування абіратерону разом із цитотоксичною хіміотерапією не встановлено.
• Попередній прийом кетоконазолу: у пацієнтів, які раніше отримували кетоконазол з приводу раку передміхурової залози, можна очікувати нижчої частоти відповіді.
• Анемія та сексуальна дисфункція: обидві можуть виникати в чоловіків із метастатичним раком передміхурової залози, зокрема в тих, хто приймає абіратерон.

Вагітність, годування груддю, контрацепція та фертильність

• Вагітність: абіратерон не призначений для застосування в жінок і протипоказаний жінкам, які вагітні або можуть бути вагітними. Даних про застосування при вагітності в людини немає, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність.
• Контрацепція в чоловіків: невідомо, чи присутні абіратерон або його метаболіти в спермі. Якщо пацієнт вступає в статевий контакт із вагітною жінкою, необхідний презерватив. У разі контакту з жінкою репродуктивного віку необхідний презерватив у поєднанні з іншим ефективним методом контрацепції.
• Годування груддю: абіратерон не призначений для застосування в жінок.
• Фертильність: абіратерону ацетат впливав на фертильність самців і самок щурів; ці ефекти були повністю оборотними.

Лактоза та натрій

Кожна таблетка 250 мг містить 198,65 мг лактози моногідрату (кожна таблетка 500 мг містить 253,2 мг). Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями — непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією — приймати препарат не слід. Доза з чотирьох таблеток по 250 мг містить 27,2 мг (1,18 ммоль) натрію, що відповідає 1,36 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію, яка становить 2 г, для дорослого. Кожна таблетка 500 мг містить 13,5 мг натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Абіратерон не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Таблетки Zytiga не потребують особливих умов зберігання. Таблетки по 250 мг постачаються в білих флаконах із ПЕВГ із захищеною від дітей кришкою, по 120 таблеток у флаконі. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг постачаються в блістерах у картонних конвертах, у картонних пачках по 56 таблеток (4 конверти по 14) або 60 таблеток (5 конвертів по 12); можливо, в продаж надходять не всі розміри упаковок. Зберігати в місці, недоступному та невидимому для дітей. Жінкам, які вагітні або можуть бути вагітними, не слід брати таблетки до рук без рукавичок.

Таблетки по 250 мг: 2 роки. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг: 3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням відповідного медичного працівника (лікарський засіб, що відпускається за рецептом лікаря). Абіратерон приймають удома у вигляді таблеток, тому його постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом. Жінкам, які вагітні або можуть бути вагітними, не слід брати таблетки до рук без рукавичок.