Abiraterona

El acetato de abiraterona es un profármaco. Tras su ingestión se hidroliza rápidamente a abiraterona, que bloquea de forma selectiva el CYP17, una enzima que el organismo necesita para producir andrógenos. Reducir la testosterona y los demás andrógenos que alimentan las células del cáncer de próstata es la base de su uso en la enfermedad metastásica.

Mecanismo de acción

• Conversión del profármaco: el acetato de abiraterona se convierte en el organismo en abiraterona, el inhibidor activo de la biosíntesis de andrógenos.
• Inhibición del CYP17: la abiraterona inhibe de forma selectiva la 17α-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17), una enzima que se expresa en el tejido testicular, suprarrenal y tumoral prostático. El CYP17 transforma la pregnenolona y la progesterona en los precursores de la testosterona deshidroepiandrosterona (DHEA) y androstenodiona, mediante 17α-hidroxilación y escisión del enlace C17,20.
• Supresión androgénica más completa: la deprivación de andrógenos con análogos de la LHRH o con orquiectomía reduce la producción de andrógenos en los testículos, pero no en las glándulas suprarrenales ni en el tumor. La abiraterona bloquea también esas fuentes. Administrada con un análogo de la LHRH (o tras una orquiectomía), reduce la testosterona sérica hasta niveles indetectables con los ensayos comerciales, por debajo de los que alcanzan los análogos de la LHRH solos o la orquiectomía.
• Exceso de mineralocorticoides: la inhibición del CYP17 aumenta también la producción suprarrenal de mineralocorticoides, lo que causa hipertensión, potasio bajo y retención de líquidos. Un corticosteroide tomado al mismo tiempo suprime el estímulo de la ACTH que subyace a este efecto y reduce estas consecuencias, razón por la cual la prednisona o la prednisolona acompañan siempre a la abiraterona.
• PSA: el antígeno prostático específico (PSA) sirve como biomarcador. En un estudio de fase 3 en hombres cuya enfermedad había progresado tras quimioterapia con taxanos, el 38 % de los que recibieron acetato de abiraterona presentó una disminución del PSA de al menos el 50 %, frente al 10 % con placebo.

Farmacocinética

• Absorción: tras una dosis en ayunas, la abiraterona plasmática alcanza su máximo en unas 2 horas. Los alimentos aumentan la exposición de forma acusada e impredecible, hasta 10 veces para el AUC y hasta 17 veces para la Cmax según el contenido en grasa de la comida, razón por la cual los comprimidos deben tomarse en ayunas.
• Distribución: aproximadamente el 99,8 % se une a las proteínas plasmáticas; volumen de distribución aparente de unos 5.630 l, lo que indica una amplia distribución a los tejidos periféricos.
• Metabolismo: la abiraterona se metaboliza principalmente en el hígado mediante sulfatación, hidroxilación y oxidación. Alrededor del 92 % de la radiactividad circulante corresponde a metabolitos; los dos principales, el sulfato de abiraterona y el sulfato de N-óxido de abiraterona, representan cada uno aproximadamente el 43 % de la radiactividad total y son farmacológicamente inactivos. El CYP3A4 y la SULT2A1 participan en su formación.
• Eliminación: semivida plasmática media de unas 15 horas. Tras una dosis de 1.000 mg marcada radiactivamente, alrededor del 88 % de la radiactividad se recuperó en las heces (principalmente acetato de abiraterona inalterado, alrededor del 55 % de la dosis, y abiraterona, alrededor del 22 %) y alrededor del 5 % en la orina.
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), la exposición a la abiraterona tras una dosis única de 1.000 mg fue unas cuatro veces mayor. La insuficiencia renal no requiere ajuste de dosis.

La abiraterona se toma siempre junto con prednisona o prednisolona.

• Cáncer de próstata hormonosensible metastásico de alto riesgo de nuevo diagnóstico (CPHSm): hombres adultos, en combinación con la terapia de deprivación de andrógenos (TDA).
• Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm), antes de la quimioterapia: hombres adultos asintomáticos o levemente sintomáticos tras el fracaso de la TDA y en los que la quimioterapia aún no está clínicamente indicada.
• CPRCm, después de la quimioterapia: hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o después de un régimen de quimioterapia basado en docetaxel.

• Hipersensibilidad al acetato de abiraterona o a alguno de los excipientes.
• Mujeres que estén o puedan estar embarazadas.
• Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).
• Uso de abiraterona con prednisona o prednisolona en combinación con radio-223 (Ra-223).

En los estudios de fase 3 combinados, las reacciones observadas en al menos el 10 % de los pacientes fueron edema periférico, hipopotasemia, hipertensión, infección del tracto urinario y aumento de la alanina aminotransferasa y/o de la aspartato aminotransferasa. Otras reacciones importantes son los trastornos cardíacos, la hepatotoxicidad, las fracturas y la alveolitis alérgica. La hipertensión, la hipopotasemia y la retención de líquidos se derivan del mecanismo de acción: con acetato de abiraterona frente a placebo, la hipopotasemia se produjo en el 18 % frente al 8 %, la hipertensión en el 22 % frente al 16 % y la retención de líquidos (edema periférico) en el 23 % frente al 17 % de los pacientes. Un corticosteroide tomado al mismo tiempo reduce su frecuencia y gravedad, y en general pueden tratarse médicamente.

Muy frecuentes (≥1/10): infección del tracto urinario, hipopotasemia, hipertensión, diarrea, aumento de la alanina aminotransferasa y/o de la aspartato aminotransferasa, edema periférico.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardíaca (incluidas la insuficiencia cardíaca congestiva, la disfunción ventricular izquierda y la disminución de la fracción de eyección), angina de pecho, fibrilación auricular, taquicardia, dispepsia, erupción cutánea, hematuria, fracturas (incluidas la osteoporosis y todas las fracturas excepto las patológicas).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): insuficiencia suprarrenal, otras arritmias, miopatía, rabdomiólisis.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): alveolitis alérgica, hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda.

Frecuencia no conocida: reacciones anafilácticas, infarto de miocardio, prolongación del intervalo QT.

La hipertensión y la hipopotasemia fueron más frecuentes en los hombres con enfermedad hormonosensible (hipertensión del 36,7 % e hipopotasemia del 20,4 %) que en los estudios de enfermedad resistente a la castración. La frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas fueron mayores en los pacientes con un estado funcional ECOG basal de 2 y en los pacientes de más edad (75 años o más).

Las reacciones graves importantes son las notificaciones raras de insuficiencia hepática aguda y hepatitis fulminante, algunas mortales; la insuficiencia cardíaca y las arritmias; la insuficiencia suprarrenal; la miopatía y la rabdomiólisis, sobre todo en los primeros 6 meses y con recuperación tras la retirada; y las fracturas.

La abiraterona se toma en ayunas, inhibe el CYP2D6 y el CYP2C8, y su propia exposición disminuye con los inductores potentes del CYP3A4.

• Alimentos: los alimentos aumentan mucho la absorción de la abiraterona, y no se han establecido la eficacia ni la seguridad con alimentos, por lo que los comprimidos no deben tomarse con alimentos.
• Inductores potentes del CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, hierba de San Juan): evitar salvo que no exista una alternativa terapéutica. La rifampicina 600 mg al día durante 6 días redujo el AUC de una dosis única de acetato de abiraterona en un 55 %.
• Inhibidores del CYP3A4: el ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la abiraterona.
• Sustratos del CYP2D6: la abiraterona inhibe el CYP2D6, y la exposición al dextrometorfano aumentó unas 2,9 veces. Debe tenerse precaución, en particular con los medicamentos de margen terapéutico estrecho, y considerarse una reducción de su dosis. Algunos ejemplos son metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecainida, codeína, oxicodona y tramadol (los tres últimos necesitan el CYP2D6 para formar sus metabolitos analgésicos activos).
• Sustratos del CYP2C8: el AUC de la pioglitazona aumentó un 46 %. Debe vigilarse a los pacientes por si aparecen signos de toxicidad de los sustratos del CYP2C8 con margen terapéutico estrecho; la pioglitazona y la repaglinida son ejemplos. Se ha notificado hipoglucemia cuando se administró abiraterona con prednisona o prednisolona a pacientes con diabetes que tomaban pioglitazona o repaglinida, por lo que debe vigilarse la glucemia.
• Sustratos de OATP1B1: in vitro, los principales metabolitos (sulfato de abiraterona y sulfato de N-óxido de abiraterona) inhiben el transportador de captación hepática OATP1B1 y podrían aumentar las concentraciones de los medicamentos que se eliminan por esa vía; ningún dato clínico lo confirma.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: la deprivación de andrógenos puede por sí misma prolongar el intervalo QT, por lo que debe tenerse precaución con los medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o que causan torsade de pointes, como los antiarrítmicos de clase IA (quinidina, disopiramida) y de clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), la metadona, el moxifloxacino y los antipsicóticos.
• Espironolactona: se une al receptor de andrógenos y puede aumentar el PSA; no se recomienda su uso con abiraterona.
• Radio-223: contraindicado junto con abiraterona y prednisona o prednisolona, por el mayor número de fracturas y una tendencia a una mayor mortalidad en los ensayos. El radio-223 no debe iniciarse hasta al menos 5 días después de la última dosis de abiraterona con prednisona o prednisolona.
• Medicamentos que pueden causar miopatía: se aconseja precaución con los medicamentos que se sabe que se asocian a miopatía o rabdomiólisis.

Zytiga debe ser prescrito por un profesional sanitario adecuado. Los comprimidos se toman una vez al día en una sola dosis y en ayunas: al menos 2 horas después de comer, sin ingerir alimentos durante al menos 1 hora después de la dosis. Se tragan enteros con agua. La castración médica con un análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) continúa en los pacientes que no han sido sometidos a castración quirúrgica.

Dosis recomendada

• 1.000 mg una vez al día (cuatro comprimidos de 250 mg o dos comprimidos de 500 mg), siempre con prednisona o prednisolona.
• Cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm): con prednisona o prednisolona 5 mg al día.
• Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm): con prednisona o prednisolona 10 mg al día.

Monitorización recomendada

• Hígado: transaminasas séricas antes de empezar, cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y después mensualmente.
• Presión arterial, potasio y retención de líquidos: mensualmente. Los pacientes con riesgo significativo de insuficiencia cardíaca congestiva se controlan cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y después mensualmente.
• Objetivo de potasio: en los pacientes con hipopotasemia preexistente o relacionada con el tratamiento, considérese mantener el potasio sérico en 4,0 mM o más.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Toxicidad de grado 3 o superior (incluidas hipertensión, hipopotasemia, edema y otras toxicidades no mineralocorticoides): interrumpir el tratamiento e iniciar un tratamiento médico adecuado. No reiniciar hasta que la toxicidad se haya resuelto a grado 1 o al valor basal.
• Hepatotoxicidad (ALT o AST por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad): interrumpir el tratamiento inmediatamente. Una vez que las pruebas hepáticas hayan vuelto al valor basal, el tratamiento puede reanudarse con una dosis reducida de 500 mg una vez al día (dos comprimidos de 250 mg o un comprimido de 500 mg), con determinación de las transaminasas al menos cada 2 semanas durante 3 meses y mensualmente a partir de entonces. Si la hepatotoxicidad reaparece con 500 mg al día, suspender el tratamiento.
• Hepatotoxicidad grave (ALT o AST 20 veces el límite superior de la normalidad) en cualquier momento: suspender el tratamiento y no volver a tratar.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve (clase A de Child-Pugh). En la insuficiencia moderada (clase B), la exposición a la abiraterona aumenta unas cuatro veces tras dosis únicas y no hay datos clínicos con dosis repetidas, por lo que no puede preverse un ajuste de dosis; el uso debe evaluarse con precaución y solo cuando el beneficio supere claramente el posible riesgo. No debe utilizarse en la insuficiencia grave (clase C).
• Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis. No hay experiencia clínica en el cáncer de próstata con insuficiencia renal grave, por lo que se aconseja precaución.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante de Zytiga en la población pediátrica.

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis diaria de Zytiga, prednisona o prednisolona, el tratamiento se reanuda al día siguiente con la dosis diaria habitual.

Manipulación por mujeres embarazadas o que puedan estarlo

La abiraterona no es para uso en mujeres y está contraindicada en mujeres que estén o puedan estar embarazadas. Las mujeres que estén o puedan estar embarazadas no deben manipular los comprimidos sin guantes.

Presión arterial, potasio, retención de líquidos e insuficiencia cardíaca

• Exceso de mineralocorticoides: la abiraterona puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos. Se requiere precaución en los pacientes cuya enfermedad pueda empeorar por una presión arterial más alta, un potasio bajo (por ejemplo, los que toman glucósidos cardíacos) o la retención de líquidos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, angina grave o inestable, infarto de miocardio reciente, arritmia ventricular o insuficiencia renal grave).
• Enfermedad cardiovascular: usar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. Los estudios de fase 3 excluyeron a los pacientes con hipertensión no controlada, infarto de miocardio o episodio trombótico arterial reciente (en los últimos 6 meses), angina grave o inestable, insuficiencia cardíaca significativa o una fracción de eyección inferior al 50 %. No se ha establecido la seguridad en pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 50 % o con insuficiencia cardíaca de clase III–IV de la NYHA (estudio 301), o de clase II–IV (estudios 3011 y 302).
• Antes del tratamiento: en los pacientes con riesgo significativo de insuficiencia cardíaca congestiva (por ejemplo, antecedentes de insuficiencia cardíaca, hipertensión no controlada o cardiopatía isquémica), considérese evaluar la función cardíaca, por ejemplo mediante un ecocardiograma. Antes de empezar, debe tratarse la insuficiencia cardíaca y optimizarse la función cardíaca, y corregirse y controlarse la hipertensión, la hipopotasemia y la retención de líquidos.
• Durante el tratamiento: la presión arterial, el potasio, la retención de líquidos (aumento de peso, edema periférico) y los signos de insuficiencia cardíaca se controlan cada 2 semanas durante 3 meses y después mensualmente, y se corrigen las alteraciones. Se ha observado prolongación del intervalo QT en pacientes con hipopotasemia que tomaban abiraterona. La función cardíaca se reevalúa según esté clínicamente indicado, y se considera la suspensión si disminuye de forma significativa.

Función hepática

• Hepatotoxicidad: en los estudios controlados se produjeron aumentos marcados de las enzimas hepáticas que llevaron a modificar la dosis o a suspender el tratamiento. Las transaminasas se miden antes de empezar, cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y mensualmente a partir de entonces, e inmediatamente si aparecen síntomas o signos de toxicidad hepática.
• Umbrales: si la ALT o la AST aumenta por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad, el tratamiento se interrumpe inmediatamente y se vigila estrechamente la función hepática; solo es posible volver a tratar tras la normalización de las pruebas hepáticas hasta el valor basal, con una dosis reducida. Si la ALT o la AST alcanza 20 veces el límite superior de la normalidad, el tratamiento se suspende y no se reinicia.
• Hepatitis vírica: los pacientes con hepatitis vírica activa o sintomática fueron excluidos de los ensayos clínicos, por lo que no hay datos en este grupo.
• Insuficiencia hepática: no hay datos con dosis repetidas en la insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C de Child-Pugh). Notificaciones poscomercialización raras describen insuficiencia hepática aguda y hepatitis fulminante, algunas con desenlace mortal.

Retirada de corticosteroides y estrés

Se aconseja precaución y vigilancia de la insuficiencia corticosuprarrenal si se retira la prednisona o la prednisolona. Si se continúa con la abiraterona después de suspender el corticosteroide, debe vigilarse en los pacientes la aparición de síntomas de exceso de mineralocorticoides. En los pacientes que toman prednisona o prednisolona y se enfrentan a un estrés inusual, puede estar indicada una dosis más alta de corticosteroide antes, durante y después de la situación estresante.

Densidad ósea y efectos musculares

• Densidad ósea: la densidad ósea puede disminuir en los hombres con cáncer de próstata avanzado metastásico, y un glucocorticoide tomado con abiraterona podría sumarse a este efecto.
• Miopatía y rabdomiólisis: se han notificado casos, la mayoría en los primeros 6 meses de tratamiento y con recuperación tras la retirada de la abiraterona.

Glucemia

Los glucocorticoides pueden aumentar la hiperglucemia, por lo que debe medirse con frecuencia la glucemia en los pacientes con diabetes. Se ha notificado hipoglucemia en pacientes con diabetes que tomaban pioglitazona o repaglinida, por lo que también debe vigilarse la glucemia en ellos.

Otras precauciones

• Radio-223: la combinación con radio-223 y prednisona o prednisolona está contraindicada; el tratamiento posterior con radio-223 no debe iniciarse hasta al menos 5 días después de la última dosis de abiraterona.
• Quimioterapia: no se han establecido la seguridad ni la eficacia del uso de abiraterona junto con quimioterapia citotóxica.
• Ketoconazol previo: cabe esperar tasas de respuesta más bajas en los pacientes tratados previamente con ketoconazol por cáncer de próstata.
• Anemia y disfunción sexual: ambas pueden aparecer en los hombres con cáncer de próstata metastásico, incluidos los que toman abiraterona.

Embarazo, lactancia, anticoncepción y fertilidad

• Embarazo: la abiraterona no es para uso en mujeres y está contraindicada en mujeres que estén o puedan estar embarazadas. No hay datos en humanos sobre su uso durante el embarazo, y los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción.
• Anticoncepción en hombres: se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen. Se requiere preservativo si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada. Con una mujer en edad fértil, se requiere preservativo junto con otro método anticonceptivo eficaz.
• Lactancia: la abiraterona no es para uso en mujeres.
• Fertilidad: el acetato de abiraterona afectó a la fertilidad de ratas macho y hembra; estos efectos fueron totalmente reversibles.

Lactosa y sodio

Cada comprimido de 250 mg contiene 198,65 mg de lactosa monohidrato (cada comprimido de 500 mg contiene 253,2 mg). Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo. Una dosis de cuatro comprimidos de 250 mg contiene 27,2 mg (1,18 mmol) de sodio, equivalente al 1,36 % de la ingesta diaria máxima de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto. Cada comprimido de 500 mg contiene 13,5 mg de sodio.

Efecto sobre la conducción

La abiraterona no influye o su influencia es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Los comprimidos de Zytiga no requieren ninguna condición especial de conservación. Los comprimidos de 250 mg se suministran en frascos blancos de PEAD con cierre a prueba de niños, con 120 comprimidos por frasco. Los comprimidos recubiertos con película de 500 mg se suministran en blísteres en estuches de cartón, en cajas de 56 comprimidos (4 estuches de 14) o de 60 comprimidos (5 estuches de 12); es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Manténgalos fuera de la vista y del alcance de los niños. Las mujeres que estén o puedan estar embarazadas no deberían manipular los comprimidos sin guantes.

Comprimidos de 250 mg: 2 años. Comprimidos recubiertos con película de 500 mg: 3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de un profesional sanitario adecuado (medicamento sujeto a prescripción médica). La abiraterona se toma en el domicilio en forma de comprimidos, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta. Las mujeres que estén o puedan estar embarazadas no deberían manipular los comprimidos sin guantes.