Абиратерон

Абиратерона ацетат — пролекарство. После приёма внутрь он быстро гидролизуется до абиратерона, который избирательно блокирует CYP17 — фермент, необходимый организму для образования андрогенов. Снижение уровня тестостерона и других андрогенов, подпитывающих клетки рака предстательной железы, лежит в основе его применения при метастатическом заболевании.

Механизм действия

• Превращение пролекарства: абиратерона ацетат превращается в организме в абиратерон — активный ингибитор биосинтеза андрогенов.
• Ингибирование CYP17: абиратерон избирательно ингибирует 17α-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17) — фермент, экспрессируемый в тканях яичек, надпочечников и опухоли предстательной железы. CYP17 превращает прегненолон и прогестерон в предшественники тестостерона — дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион — путём 17α-гидроксилирования и расщепления связи C17,20.
• Более полное подавление андрогенов: андрогенная депривация с помощью аналогов ЛГРГ или орхиэктомии снижает выработку андрогенов в яичках, но не в надпочечниках и не в опухоли. Абиратерон блокирует и эти источники. При применении с аналогом ЛГРГ (или после орхиэктомии) он снижает уровень тестостерона в сыворотке до значений, не определяемых коммерческими тестами, — ниже тех, которых достигают аналоги ЛГРГ отдельно или орхиэктомия.
• Избыток минералокортикоидов: ингибирование CYP17 также увеличивает выработку минералокортикоидов надпочечниками, что вызывает артериальную гипертензию, низкий уровень калия и задержку жидкости. Одновременно принимаемый кортикостероид подавляет лежащую в основе этого стимуляцию АКТГ и уменьшает эти эффекты, поэтому преднизон или преднизолон всегда назначают вместе с абиратероном.
• ПСА: простатический специфический антиген (ПСА) служит биомаркером. В исследовании 3-й фазы с участием мужчин, у которых заболевание прогрессировало после химиотерапии таксанами, снижение ПСА не менее чем на 50 % отмечалось у 38 % получавших абиратерона ацетат против 10 % при приёме плацебо.

Фармакокинетика

• Всасывание: после приёма дозы натощак концентрация абиратерона в плазме достигает пика примерно через 2 часа. Пища резко и непредсказуемо повышает экспозицию — до 10 раз по AUC и до 17 раз по Cmax в зависимости от содержания жира в пище, поэтому таблетки необходимо принимать натощак.
• Распределение: около 99,8 % связывается с белками плазмы; кажущийся объём распределения около 5 630 л, что указывает на обширное распределение в периферические ткани.
• Метаболизм: абиратерон метаболизируется главным образом в печени путём сульфатирования, гидроксилирования и окисления. Около 92 % циркулирующей радиоактивности приходится на метаболиты; два основных — абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат — составляют примерно по 43 % общей радиоактивности каждый и фармакологически неактивны. В их образовании участвуют CYP3A4 и SULT2A1.
• Выведение: средний период полувыведения из плазмы около 15 часов. После приёма дозы 1 000 мг, меченной радиоактивным изотопом, около 88 % радиоактивности обнаружено в кале (главным образом неизменённый абиратерона ацетат, около 55 % дозы, и абиратерон, около 22 %) и около 5 % — в моче.
• Особые группы пациентов: при умеренном нарушении функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) экспозиция абиратерона после однократной дозы 1 000 мг была примерно в четыре раза выше. Нарушение функции почек не требует коррекции дозы.

Абиратерон всегда принимают вместе с преднизоном или преднизолоном.

• Впервые диагностированный метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы высокого риска (mHSPC): взрослые мужчины, в сочетании с андроген-депривационной терапией (АДТ).
• Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (mCRPC), до химиотерапии: взрослые мужчины с отсутствием или слабой выраженностью симптомов после неэффективности АДТ, у которых химиотерапия пока клинически не показана.
• mCRPC, после химиотерапии: взрослые мужчины, у которых заболевание прогрессировало на фоне или после химиотерапии на основе доцетаксела.

• Гиперчувствительность к абиратерона ацетату или к любому из вспомогательных веществ.
• Женщины, которые беременны или могут быть беременны.
• Тяжёлое нарушение функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью).
• Применение абиратерона с преднизоном или преднизолоном в комбинации с радием-223 (Ra-223).

В объединённых исследованиях 3-й фазы реакциями, наблюдавшимися не менее чем у 10 % пациентов, были периферические отёки, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекция мочевыводящих путей и повышение аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы. Другие важные реакции — нарушения со стороны сердца, гепатотоксичность, переломы и аллергический альвеолит. Артериальная гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости вытекают из механизма действия: при приёме абиратерона ацетата по сравнению с плацебо гипокалиемия возникала у 18 % против 8 %, артериальная гипертензия — у 22 % против 16 %, а задержка жидкости (периферические отёки) — у 23 % против 17 % пациентов. Одновременно принимаемый кортикостероид снижает их частоту и тяжесть, и в целом их можно контролировать медикаментозно.

Очень частые (≥1/10): инфекция мочевыводящих путей, гипокалиемия, артериальная гипертензия, диарея, повышение аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, периферические отёки.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, гипертриглицеридемия, сердечная недостаточность (включая застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и снижение фракции выброса), стенокардия, фибрилляция предсердий, тахикардия, диспепсия, сыпь, гематурия, переломы (включая остеопороз и все переломы, кроме патологических).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): надпочечниковая недостаточность, другие аритмии, миопатия, рабдомиолиз.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): аллергический альвеолит, фульминантный гепатит, острая печёночная недостаточность.

Частота неизвестна: анафилактические реакции, инфаркт миокарда, удлинение интервала QT.

Артериальная гипертензия и гипокалиемия были более частыми у мужчин с гормоночувствительным заболеванием (артериальная гипертензия — 36,7 %, гипокалиемия — 20,4 %), чем в исследованиях при кастрационно-резистентном заболевании. Частота и тяжесть нежелательных реакций были выше у пациентов с исходным статусом по шкале ECOG, равным 2, и у пациентов старшего возраста (75 лет и старше).

Важные серьёзные реакции — редкие сообщения об острой печёночной недостаточности и фульминантном гепатите, в ряде случаев с летальным исходом; сердечная недостаточность и аритмии; надпочечниковая недостаточность; миопатия и рабдомиолиз, преимущественно в первые 6 месяцев и с восстановлением после отмены; а также переломы.

Абиратерон принимают натощак, он ингибирует CYP2D6 и CYP2C8, а его собственная экспозиция снижается под действием сильных индукторов CYP3A4.

• Пища: пища значительно повышает всасывание абиратерона, а эффективность и безопасность при приёме с пищей не установлены, поэтому таблетки нельзя принимать с пищей.
• Сильные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой): избегать, если нет терапевтической альтернативы. Рифампицин 600 мг в сутки в течение 6 дней снижал AUC однократной дозы абиратерона ацетата на 55 %.
• Ингибиторы CYP3A4: кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.
• Субстраты CYP2D6: абиратерон ингибирует CYP2D6, и экспозиция декстрометорфана возрастала примерно в 2,9 раза. Следует соблюдать осторожность, особенно с лекарственными средствами с узким терапевтическим диапазоном, и рассмотреть снижение их дозы. Примеры — метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол (последним трём для образования активных анальгетических метаболитов необходим CYP2D6).
• Субстраты CYP2C8: AUC пиоглитазона возрастала на 46 %. За пациентами следует наблюдать для выявления признаков токсичности субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном; примеры — пиоглитазон и репаглинид. О гипогликемии сообщалось, когда абиратерон с преднизоном или преднизолоном назначали пациентам с сахарным диабетом, принимавшим пиоглитазон или репаглинид, поэтому следует контролировать уровень сахара в крови.
• Субстраты OATP1B1: in vitro основные метаболиты (абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат) ингибируют печёночный транспортёр захвата OATP1B1 и могут повышать концентрации лекарственных средств, выводимых с его участием; клинические данные этого не подтверждают.
• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT: андроген-депривационная терапия сама по себе может удлинять интервал QT, поэтому следует соблюдать осторожность с лекарственными средствами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT или вызывают пируэтную тахикардию, такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин и антипсихотики.
• Спиронолактон: он связывается с андрогеновым рецептором и может повышать ПСА; применение с абиратероном не рекомендуется.
• Радий-223: противопоказан одновременно с абиратероном и преднизоном или преднизолоном из-за увеличения числа переломов и тенденции к более высокой смертности в исследованиях. Радий-223 не следует начинать применять раньше чем через 5 дней после последней дозы абиратерона с преднизоном или преднизолоном.
• Лекарственные средства, способные вызывать миопатию: рекомендуется осторожность с лекарственными средствами, о которых известно, что они связаны с миопатией или рабдомиолизом.

Препарат Zytiga должен назначаться соответствующим медицинским работником. Таблетки принимают один раз в сутки однократной дозой натощак: не менее чем через 2 часа после еды и без приёма пищи в течение как минимум 1 часа после приёма дозы. Их проглатывают целиком, запивая водой. Медикаментозная кастрация аналогом лютеинизирующего гормон-рилизинг гормона (ЛГРГ) продолжается у пациентов, которым не проводилась хирургическая кастрация.

Рекомендуемая доза

• 1 000 мг один раз в сутки (четыре таблетки по 250 мг или две таблетки по 500 мг), всегда с преднизоном или преднизолоном.
• Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (mHSPC): с преднизоном или преднизолоном 5 мг в сутки.
• Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (mCRPC): с преднизоном или преднизолоном 10 мг в сутки.

Рекомендуемый контроль

• Печень: трансаминазы сыворотки крови до начала лечения, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, затем ежемесячно.
• Артериальное давление, калий и задержка жидкости: ежемесячно. Пациентов со значительным риском застойной сердечной недостаточности обследуют каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, затем ежемесячно.
• Целевой уровень калия: у пациентов с исходной или связанной с лечением гипокалиемией рассмотрите поддержание уровня калия в сыворотке на уровне 4,0 мМ или выше.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Токсичность 3-й или более высокой степени (включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отёки и другие виды токсичности, не связанные с минералокортикоидами): приостановить лечение и начать соответствующую медицинскую коррекцию. Не возобновлять, пока токсичность не уменьшится до 1-й степени или исходного уровня.
• Гепатотоксичность (АЛТ или АСТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы): немедленно приостановить лечение. Когда показатели печёночных проб вернутся к исходному уровню, лечение можно возобновить в сниженной дозе 500 мг один раз в сутки (две таблетки по 250 мг или одна таблетка 500 мг), контролируя трансаминазы не реже чем каждые 2 недели в течение 3 месяцев и далее ежемесячно. Если гепатотоксичность повторяется при дозе 500 мг в сутки, лечение прекращают.
• Тяжёлая гепатотоксичность (АЛТ или АСТ в 20 раз выше верхней границы нормы) в любой момент: прекратить лечение и не возобновлять.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при лёгком нарушении (класс A по шкале Чайлд-Пью). При умеренном нарушении (класс B) экспозиция абиратерона после однократных доз возрастает примерно в четыре раза, а клинических данных о повторных дозах нет, поэтому коррекцию дозы спрогнозировать нельзя; применение следует оценивать осторожно и только если польза явно превышает возможный риск. Не применять при тяжёлом нарушении (класс C).
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется. Клинического опыта при раке предстательной железы с тяжёлым нарушением функции почек нет, поэтому рекомендуется осторожность.
• Дети и подростки: в педиатрической популяции препарат Zytiga не имеет соответствующего применения.

Пропущенная доза

Если пропущена суточная доза препарата Zytiga, преднизона или преднизолона, лечение возобновляют на следующий день с обычной суточной дозой.

Обращение с таблетками женщинами, которые беременны или могут быть беременны

Абиратерон не предназначен для применения у женщин и противопоказан женщинам, которые беременны или могут быть беременны. Женщины, которые беременны или могут быть беременны, не должны брать таблетки в руки без перчаток.

Артериальное давление, калий, задержка жидкости и сердечная недостаточность

• Избыток минералокортикоидов: абиратерон может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. Необходима осторожность у пациентов, состояние которых может ухудшиться из-за повышения артериального давления, низкого уровня калия (например, у принимающих сердечные гликозиды) или задержки жидкости (например, сердечная недостаточность, тяжёлая или нестабильная стенокардия, недавний инфаркт миокарда, желудочковая аритмия или тяжёлое нарушение функции почек).
• Сердечно-сосудистые заболевания: применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. В исследования 3-й фазы не включали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, недавним (в течение 6 месяцев) инфарктом миокарда или артериальным тромботическим событием, тяжёлой или нестабильной стенокардией, выраженной сердечной недостаточностью или фракцией выброса менее 50 %. Безопасность у пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 50 % или сердечной недостаточностью III–IV класса по NYHA (исследование 301), а также II–IV класса (исследования 3011 и 302) не установлена.
• Перед лечением: у пациентов со значительным риском застойной сердечной недостаточности (например, при сердечной недостаточности в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензии или ишемической болезни сердца) рассмотрите оценку функции сердца, например с помощью эхокардиографии. Перед началом лечения следует лечить сердечную недостаточность и оптимизировать функцию сердца, а артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости — скорректировать и взять под контроль.
• Во время лечения: артериальное давление, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферические отёки) и признаки сердечной недостаточности контролируют каждые 2 недели в течение 3 месяцев, затем ежемесячно, а отклонения корректируют. У пациентов с гипокалиемией на фоне приёма абиратерона наблюдалось удлинение интервала QT. Функцию сердца повторно оценивают по клиническим показаниям, а при её значительном снижении рассматривают прекращение лечения.

Функция печени

• Гепатотоксичность: в контролируемых исследованиях отмечалось выраженное повышение печёночных ферментов, потребовавшее изменения дозы или прекращения лечения. Трансаминазы измеряют до начала лечения, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев и далее ежемесячно, а также немедленно при появлении симптомов или признаков токсического действия на печень.
• Пороговые значения: если АЛТ или АСТ повышается более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение немедленно прерывают и тщательно контролируют функцию печени; повторное лечение возможно только после возвращения показателей печёночных проб к исходному уровню, в сниженной дозе. Если АЛТ или АСТ достигает уровня, в 20 раз превышающего верхнюю границу нормы, лечение прекращают и не возобновляют.
• Вирусный гепатит: пациентов с активным или симптомным вирусным гепатитом не включали в клинические исследования, поэтому данных по этой группе нет.
• Нарушение функции печени: данных о повторных дозах при умеренном или тяжёлом нарушении функции печени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью) нет. Редкие сообщения, поступившие после начала применения препарата, описывают острую печёночную недостаточность и фульминантный гепатит, в ряде случаев с летальным исходом.

Отмена кортикостероида и стресс

При отмене преднизона или преднизолона рекомендуются осторожность и наблюдение для выявления недостаточности коры надпочечников. Если приём абиратерона продолжают после прекращения приёма кортикостероида, за пациентами следует наблюдать для выявления симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, принимающих преднизон или преднизолон и испытывающих необычный стресс, перед стрессовой ситуацией, во время неё и после неё может быть показана более высокая доза кортикостероида.

Плотность костной ткани и влияние на мышцы

• Плотность костной ткани: у мужчин с метастатическим распространённым раком предстательной железы плотность костной ткани может снижаться, а глюкокортикоид, принимаемый с абиратероном, может усиливать этот эффект.
• Миопатия и рабдомиолиз: сообщалось о случаях, большинство из них в течение первых 6 месяцев лечения, с восстановлением после отмены абиратерона.

Уровень сахара в крови

Глюкокортикоиды могут усиливать гипергликемию, поэтому у пациентов с сахарным диабетом следует часто измерять уровень сахара в крови. О гипогликемии сообщалось у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пиоглитазон или репаглинид, поэтому и у них следует контролировать уровень сахара в крови.

Прочие меры предосторожности

• Радий-223: комбинация с радием-223 и преднизоном или преднизолоном противопоказана; последующее лечение радием-223 не следует начинать ранее чем через 5 дней после последней дозы абиратерона.
• Химиотерапия: безопасность и эффективность применения абиратерона вместе с цитотоксической химиотерапией не установлены.
• Предшествующий приём кетоконазола: у пациентов, ранее получавших кетоконазол по поводу рака предстательной железы, можно ожидать более низкой частоты ответа.
• Анемия и сексуальная дисфункция: обе могут возникать у мужчин с метастатическим раком предстательной железы, в том числе у принимающих абиратерон.

Беременность, грудное вскармливание, контрацепция и фертильность

• Беременность: абиратерон не предназначен для применения у женщин и противопоказан женщинам, которые беременны или могут быть беременны. Данных о применении при беременности у человека нет, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.
• Контрацепция у мужчин: неизвестно, присутствуют ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Если пациент вступает в половой контакт с беременной женщиной, необходим презерватив. При контакте с женщиной с сохранённым детородным потенциалом необходим презерватив в сочетании с другим эффективным методом контрацепции.
• Грудное вскармливание: абиратерон не предназначен для применения у женщин.
• Фертильность: абиратерона ацетат влиял на фертильность самцов и самок крыс; эти эффекты были полностью обратимы.

Лактоза и натрий

Каждая таблетка 250 мг содержит 198,65 мг лактозы моногидрата (каждая таблетка 500 мг содержит 253,2 мг). Пациентам с редкими наследственными нарушениями — непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией — принимать препарат не следует. Доза из четырёх таблеток по 250 мг содержит 27,2 мг (1,18 ммоль) натрия, что соответствует 1,36 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия, равной 2 г, для взрослого. Каждая таблетка 500 мг содержит 13,5 мг натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Абиратерон не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Таблетки Zytiga не требуют особых условий хранения. Таблетки по 250 мг поставляются в белых флаконах из ПЭВП с защищённой от детей крышкой, по 120 таблеток во флаконе. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 500 мг поставляются в блистерах в картонных конвертах, в картонных пачках по 56 таблеток (4 конверта по 14) или 60 таблеток (5 конвертов по 12); возможно, поступают в продажу не все размеры упаковок. Хранить в месте, недоступном и не видимом для детей. Женщинам, которые беременны или могут быть беременны, не следует брать таблетки в руки без перчаток.

Таблетки по 250 мг: 2 года. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 500 мг: 3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по назначению соответствующего медицинского работника (лекарственный препарат, отпускаемый по рецепту врача). Абиратерон принимают дома в виде таблеток, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту. Женщинам, которые беременны или могут быть беременны, не следует брать таблетки в руки без перчаток.