Abemaciclib

Abemaciclib è un inibitore selettivo e competitivo con l’ATP delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6, con la massima attività contro il complesso ciclina D1–CDK4. Nel carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali, la segnalazione degli estrogeni stimola l’espressione della ciclina D, per cui questi tumori dipendono fortemente da CDK4/6 per superare il punto di restrizione G1. Il blocco delle chinasi arresta il ciclo cellulare prima dell’inizio della sintesi del DNA.

Meccanismo d’azione

• Controllo del ciclo cellulare: CDK4 e CDK6 si legano alle cicline di tipo D e fosforilano la proteina del retinoblastoma (Rb). La Rb fosforilata libera i fattori di trascrizione E2F, che attivano i geni necessari per la transizione dalla fase G1 alla fase S.
• Inibizione: abemaciclib impedisce la fosforilazione di Rb, per cui E2F rimane legato e la cellula viene mantenuta in G1. Nei pazienti è stata dimostrata una ridotta fosforilazione di Rb e della topoisomerasi II alfa a esposizioni terapeutiche.
• Effetto sostenuto: in linee cellulari di carcinoma mammario positivo per i recettori degli estrogeni, l’inibizione continua del bersaglio ha impedito il rimbalzo della fosforilazione di Rb e ha portato a senescenza cellulare e apoptosi. Per questo abemaciclib viene somministrato in modo continuo e non a cicli.
• Dipendenza da Rb: le cellule tumorali Rb-negative o con deplezione di Rb sono generalmente meno sensibili in vitro.
• Metaboliti attivi: i principali metaboliti circolanti (N-desetilabemaciclib, idrossiabemaciclib e idrossi-N-desetilabemaciclib) hanno una potenza pressoché pari a quella del farmaco originale e contribuiscono alla sua attività.
• Elettrofisiologia cardiaca: non è stato riscontrato alcun prolungamento clinicamente rilevante dell’intervallo QTc a esposizioni allo stato stazionario.

Farmacocinetica

• Assorbimento: lento; picco delle concentrazioni plasmatiche circa 8 ore dopo una dose, con una biodisponibilità assoluta di circa il 45%. L’esposizione aumenta approssimativamente in proporzione alla dose tra 50 e 200 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 5 giorni con la somministrazione due volte al giorno. Un pasto ad alto contenuto di grassi non ha effetti clinicamente rilevanti.
• Distribuzione: circa il 96–98% è legato alle proteine plasmatiche; volume di distribuzione di circa 750 l, a indicare un’ampia distribuzione tissutale. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono paragonabili alle concentrazioni plasmatiche non legate.
• Metabolismo: principalmente epatico, tramite CYP3A4, in diversi metaboliti attivi.
• Eliminazione: emivita di eliminazione media di circa 25 ore; clearance epatica di circa 22 l/h. Dopo una dose radiomarcata, circa l’81% è stato recuperato nelle feci (soprattutto come metaboliti) e circa il 3% nelle urine.
• Popolazioni speciali: età, sesso e peso corporeo non influenzano l’esposizione. La compromissione epatica lieve e moderata non modifica l’esposizione; la compromissione epatica grave la aumenta.

Abemaciclib viene sempre utilizzato in associazione con la terapia endocrina.

• Carcinoma mammario in fase precoce (trattamento adiuvante): adulti con carcinoma mammario in fase precoce positivo per i recettori ormonali (HR), negativo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), con coinvolgimento linfonodale e ad alto rischio di recidiva. Nelle donne in pre- o perimenopausa, un inibitore dell’aromatasi deve essere associato a un agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).
• Carcinoma mammario avanzato o metastatico: donne con carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo, localmente avanzato o metastatico, in associazione con un inibitore dell’aromatasi o con fulvestrant come terapia endocrina iniziale, oppure in donne che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina. Nelle donne in pre- o perimenopausa, la terapia endocrina deve essere associata a un agonista dell’LHRH.

• Ipersensibilità ad abemaciclib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, infezioni, neutropenia, leucopenia, anemia, affaticamento, nausea, vomito, alopecia e appetito ridotto. A parte neutropenia, leucopenia e diarrea, gli eventi gravi (di grado 3 o superiore) si sono verificati in meno del 5% dei pazienti.

Molto comuni (≥1/10): infezioni, neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, appetito ridotto, cefalea, disgeusia, capogiro, diarrea, vomito, nausea, stomatite, alopecia, prurito, eruzione cutanea, piressia, affaticamento, aumento dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi.

Comuni (≥1/100, <1/10): lacrimazione aumentata, tromboembolia venosa (inclusa trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), malattia polmonare interstiziale o polmonite, dispepsia, disturbo delle unghie, cute secca, debolezza muscolare.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): neutropenia febbrile, fotopsia, cheratite.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): eritema multiforme.

Alcune reazioni sono più frequenti nel contesto metastatico che in quello precoce, e viceversa. La diarrea di solito inizia entro la prima settimana circa di trattamento ed è più frequente nel primo mese.

Abemaciclib è metabolizzato principalmente da CYP3A4, per cui i forti modulatori di questo enzima ne modificano sostanzialmente l’esposizione.

• Forti inibitori di CYP3A4 (claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, posaconazolo, voriconazolo): la claritromicina ha aumentato l’esposizione ad abemaciclib di 3,4 volte. Evitare l’associazione; se non può essere evitata, ridurre la dose di abemaciclib (vedere Somministrazione e posologia).
• Inibitori moderati o deboli di CYP3A4: nessuna modifica della dose, ma monitorare attentamente la tossicità.
• Forti induttori di CYP3A4 (carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni): la rifampicina ha ridotto l’esposizione ad abemaciclib del 95%. Evitare l’associazione per il rischio di perdita di efficacia.
• Substrati dei trasportatori: abemaciclib e i suoi metaboliti attivi inibiscono i trasportatori renali OCT2, MATE1 e MATE2-K, per cui possono verificarsi interazioni con substrati come dofetilide. L’aumento del 37% dell’esposizione a metformina osservato in uno studio non era clinicamente rilevante. Viene bloccata anche la secrezione tubulare della creatinina: la creatinina sierica aumenta in quasi tutti i pazienti senza alcuna riduzione della filtrazione glomerulare e torna al valore basale dopo l’interruzione del trattamento.
• Pompelmo: il pompelmo e il succo di pompelmo inibiscono CYP3A4 e devono essere evitati.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Le compresse vengono deglutite intere, con o senza cibo, più o meno agli stessi orari ogni giorno; non devono essere masticate, frantumate né divise.

Dose raccomandata

• 150 mg due volte al giorno, insieme alla terapia endocrina (dosata secondo il proprio RCP).
• Carcinoma mammario in fase precoce: in modo continuo per 2 anni, oppure fino a recidiva della malattia o a tossicità inaccettabile.
• Carcinoma mammario avanzato o metastatico: in modo continuo finché il paziente ne trae beneficio, oppure fino a tossicità inaccettabile.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Prima riduzione a 100 mg due volte al giorno; seconda riduzione a 50 mg due volte al giorno.
• L’emocromo e le aminotransferasi epatiche vengono controllati prima dell’inizio, ogni 2 settimane per i primi 2 mesi, mensilmente per i 2 mesi successivi e poi secondo indicazione clinica. Le soglie raccomandate prima dell’inizio sono una conta assoluta dei neutrofili di almeno 1.500/mm³, piastrine di almeno 100.000/mm³ ed emoglobina di almeno 8 g/dl.
• Neutropenia di grado 3 o 4, diarrea persistente di grado 2 o superiore, aumento delle aminotransferasi e malattia polmonare interstiziale vengono gestiti interrompendo la dose e riprendendo a una dose più bassa. Polmonite di grado 3 o 4, oppure aminotransferasi superiori a 3 volte il limite superiore con bilirubina superiore a 2 volte il limite superiore, richiedono l’interruzione definitiva.

Con forti inibitori di CYP3A4

Se un forte inibitore non può essere evitato, ridurre la dose a 100 mg due volte al giorno (da 100 mg a 50 mg due volte al giorno se già ridotta). Quando l’inibitore viene sospeso, tornare alla dose precedente dopo 3–5 emivite dell’inibitore.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; non vi sono dati nella compromissione grave, nella malattia renale terminale o in dialisi, per cui usare con cautela e monitoraggio attento.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata (Child-Pugh A o B); nella compromissione grave (Child-Pugh C), ridurre la frequenza di somministrazione a una volta al giorno.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata o vomitata

Non assumere una dose aggiuntiva. Assumere la dose successiva all’orario consueto.

Diarrea

La diarrea è l’effetto indesiderato più comune. I pazienti devono iniziare un medicinale antidiarroico come loperamide alla prima scarica di feci molli, bere più liquidi e informare il proprio medico. La diarrea di grado 2 o superiore può richiedere l’interruzione o la riduzione della dose.

Neutropenia e infezioni

La neutropenia è comune e le infezioni si verificano più spesso rispetto alla sola terapia endocrina; sepsi neutropenica fatale è stata segnalata in meno dell’1% dei pazienti con malattia metastatica. I pazienti devono segnalare tempestivamente qualsiasi febbre.

Tromboembolia

Sono stati segnalati eventi tromboembolici venosi e, negli studi sul carcinoma mammario metastatico, è stato osservato un aumento del rischio di eventi arteriosi gravi (ictus ischemico, infarto del miocardio). Prestare attenzione ai segni di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.

Funzionalità epatica e malattia polmonare

Monitorare le aminotransferasi come descritto sopra. Possono verificarsi malattia polmonare interstiziale o polmonite; indagare i nuovi sintomi respiratori e interrompere definitivamente in caso di eventi di grado 3 o 4.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno 3 settimane dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non raccomandato; gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.
• Allattamento: le pazienti non devono allattare durante il trattamento.
• Fertilità: i riscontri negli animali suggeriscono che la fertilità maschile possa essere compromessa.

Lattosio

Le compresse contengono lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle.

Effetto sulla guida

Abemaciclib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare. I pazienti che si sentono stanchi o hanno capogiri devono prestare attenzione.

Le compresse di Verzenios non richiedono condizioni particolari di conservazione. Conservarle nel blister originale, fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni dalla fabbricazione. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di uno specialista esperto nel trattamento del cancro. Abemaciclib si assume a domicilio, per cui viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.