Abemaciclib

Abemaciclib is een selectieve, ATP-competitieve remmer van de cycline-afhankelijke kinasen 4 en 6, met de grootste activiteit tegen het cycline D1–CDK4-complex. Bij hormoonreceptor-positieve borstkanker stuurt oestrogeensignalering de expressie van cycline D aan, waardoor deze tumoren sterk afhankelijk zijn van CDK4/6 om het G1-restrictiepunt te passeren. Het blokkeren van de kinasen stopt de celcyclus voordat de DNA-synthese begint.

Werkingsmechanisme

• Controle van de celcyclus: CDK4 en CDK6 binden D-type cyclinen en fosforyleren het retinoblastoomeiwit (Rb). Gefosforyleerd Rb maakt E2F-transcriptiefactoren vrij, die de genen aanschakelen die nodig zijn voor de overgang van de G1- naar de S-fase.
• Remming: abemaciclib voorkomt de fosforylering van Rb, waardoor E2F gebonden blijft en de cel in G1 wordt vastgehouden. Bij patiënten werd bij therapeutische blootstelling een verminderde fosforylering van Rb en van topoisomerase II alfa aangetoond.
• Aanhoudend effect: in oestrogeenreceptor-positieve borstkankercellijnen voorkwam continue remming van het doelwit het terugkeren van de Rb-fosforylering en leidde tot cellulaire senescentie en apoptose. Daarom wordt abemaciclib continu gedoseerd en niet in cycli.
• Afhankelijkheid van Rb: Rb-negatieve of Rb-uitgeputte kankercellen zijn in vitro over het algemeen minder gevoelig.
• Actieve metabolieten: de belangrijkste circulerende metabolieten (N-desethylabemaciclib, hydroxyabemaciclib en hydroxy-N-desethylabemaciclib) zijn ongeveer even krachtig als de moedersubstantie en dragen bij aan de werking.
• Cardiale elektrofysiologie: bij steady-state-blootstellingen werd geen klinisch relevante QTc-verlenging gevonden.

Farmacokinetiek

• Absorptie: langzaam; piekplasmaconcentraties ongeveer 8 uur na een dosis, met een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 45%. De blootstelling neemt tussen 50 en 200 mg ongeveer evenredig met de dosis toe. Steady state wordt binnen 5 dagen bij tweemaal daagse dosering bereikt. Een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch relevant effect.
• Distributie: ongeveer 96–98% gebonden aan plasma-eiwitten; verdelingsvolume ongeveer 750 l, wat wijst op een uitgebreide weefseldistributie. De concentraties in de liquor cerebrospinalis zijn vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentraties.
• Metabolisme: voornamelijk in de lever, via CYP3A4, tot verscheidene actieve metabolieten.
• Eliminatie: gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 25 uur; hepatische klaring ongeveer 22 l/u. Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 81% teruggevonden in de feces (voornamelijk als metabolieten) en ongeveer 3% in de urine.
• Speciale patiëntengroepen: leeftijd, geslacht en lichaamsgewicht hebben geen invloed op de blootstelling. Lichte en matige leverfunctiestoornis veranderen de blootstelling niet; ernstige leverfunctiestoornis verhoogt deze.

Abemaciclib wordt altijd gebruikt in combinatie met endocriene therapie.

• Borstkanker in een vroeg stadium (adjuvante behandeling): volwassenen met hormoonreceptor (HR)-positieve, humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatieve, lymfeklier-positieve borstkanker in een vroeg stadium met een hoog risico op recidief. Bij pre- of perimenopauzale vrouwen moet een aromataseremmer worden gecombineerd met een agonist van het luteïniserend-hormoon-releasinghormoon (LHRH).
• Gevorderde of gemetastaseerde borstkanker: vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, in combinatie met een aromataseremmer of fulvestrant als initiële op endocriene therapie gebaseerde behandeling, of bij vrouwen die eerder endocriene therapie hebben gekregen. Bij pre- of perimenopauzale vrouwen moet de endocriene therapie worden gecombineerd met een LHRH-agonist.

• Overgevoeligheid voor abemaciclib of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn diarree, infecties, neutropenie, leukopenie, anemie, vermoeidheid, misselijkheid, braken, alopecia en verminderde eetlust. Behalve neutropenie, leukopenie en diarree traden ernstige voorvallen (graad 3 of hoger) op bij minder dan 5% van de patiënten.

Zeer vaak (≥1/10): infecties, neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie, lymfopenie, verminderde eetlust, hoofdpijn, dysgeusie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, stomatitis, alopecia, pruritus, huiduitslag, koorts, vermoeidheid, verhoogd alanine- en aspartaataminotransferase.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): verhoogde traanvorming, veneuze trombo-embolie (waaronder diepe veneuze trombose en longembolie), interstitiële longziekte of pneumonitis, dyspepsie, nagelaandoening, droge huid, spierzwakte.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): febriele neutropenie, fotopsie, keratitis.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): erythema multiforme.

Sommige reacties komen vaker voor in het gemetastaseerde dan in het vroege stadium, en omgekeerd. Diarree begint meestal binnen ongeveer de eerste week van de behandeling en komt het vaakst voor in de eerste maand.

Abemaciclib wordt voornamelijk door CYP3A4 gemetaboliseerd, dus sterke modulatoren van dit enzym veranderen de blootstelling aanzienlijk.

• Sterke CYP3A4-remmers (claritromycine, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, posaconazol, voriconazol): claritromycine verhoogde de blootstelling aan abemaciclib 3,4-voudig. Vermijd de combinatie; als dit niet kan, verlaag dan de dosis abemaciclib (zie Toediening en dosering).
• Matige of zwakke CYP3A4-remmers: geen dosisaanpassing, maar let goed op toxiciteit.
• Sterke CYP3A4-inductoren (carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid): rifampicine verlaagde de blootstelling aan abemaciclib met 95%. Vermijd de combinatie vanwege het risico op verlies van werkzaamheid.
• Transportersubstraten: abemaciclib en zijn actieve metabolieten remmen de renale transporters OCT2, MATE1 en MATE2-K, waardoor interacties kunnen optreden met substraten zoals dofetilide. De in één onderzoek waargenomen stijging van 37% in de blootstelling aan metformine was niet klinisch relevant. Ook de tubulaire secretie van creatinine wordt geblokkeerd: het serumcreatinine stijgt bij bijna alle patiënten zonder daling van de glomerulaire filtratie en keert na het stoppen van de behandeling terug naar de uitgangswaarde.
• Grapefruit: grapefruit en grapefruitsap remmen CYP3A4 en moeten worden vermeden.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in antikankertherapie. De tabletten worden heel doorgeslikt, met of zonder voedsel, elke dag ongeveer op dezelfde tijdstippen; ze mogen niet worden gekauwd, fijngemaakt of gedeeld.

Aanbevolen dosis

• 150 mg tweemaal daags, samen met endocriene therapie (gedoseerd volgens de eigen SPC daarvan).
• Borstkanker in een vroeg stadium: continu gedurende 2 jaar, of tot ziekterecidief of onaanvaardbare toxiciteit.
• Gevorderde of gemetastaseerde borstkanker: continu zolang de patiënt baat heeft, of tot onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Eerste verlaging naar 100 mg tweemaal daags; tweede verlaging naar 50 mg tweemaal daags.
• Het bloedbeeld en de leveraminotransferasen worden gecontroleerd voor aanvang van de behandeling, elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden, maandelijks gedurende de volgende 2 maanden en daarna zoals klinisch geïndiceerd. De aanbevolen drempelwaarden voor aanvang zijn een absoluut aantal neutrofielen van ten minste 1.500/mm³, trombocyten van ten minste 100.000/mm³ en hemoglobine van ten minste 8 g/dl.
• Neutropenie van graad 3 of 4, aanhoudende diarree van graad 2 of hoger, verhoogde aminotransferasen en interstitiële longziekte worden behandeld door de dosis te onderbreken en te hervatten met een lagere dosis. Pneumonitis van graad 3 of 4, of aminotransferasen boven 3 maal de bovengrens met bilirubine boven 2 maal de bovengrens, vereisen definitieve stopzetting.

Met sterke CYP3A4-remmers

Als een sterke remmer niet kan worden vermeden, verlaag dan de dosis naar 100 mg tweemaal daags (van 100 mg naar 50 mg tweemaal daags als de dosis al verlaagd was). Wanneer de remmer wordt gestopt, keer dan na 3 tot 5 halfwaardetijden van de remmer terug naar de vorige dosis.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; geen gegevens bij ernstige stoornis, terminaal nierfalen of dialyse, dus gebruik met voorzichtigheid en nauwlettende controle.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige (Child-Pugh A of B) stoornis; bij ernstige (Child-Pugh C) stoornis de doseerfrequentie verlagen naar eenmaal daags.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Neem geen extra dosis in. Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.

Diarree

Diarree is de meest voorkomende bijwerking. Patiënten moeten bij de eerste dunne ontlasting beginnen met een middel tegen diarree zoals loperamide, meer vocht drinken en hun arts informeren. Diarree van graad 2 of hoger kan een onderbreking of verlaging van de dosis noodzakelijk maken.

Neutropenie en infecties

Neutropenie komt vaak voor en infecties treden vaker op dan bij endocriene therapie alleen; fatale neutropenische sepsis is gemeld bij minder dan 1% van de patiënten met gemetastaseerde ziekte. Patiënten moeten elke koorts onmiddellijk melden.

Trombo-embolie

Er zijn veneuze trombo-embolische voorvallen gemeld, en in onderzoeken bij gemetastaseerde borstkanker is een verhoogd risico op ernstige arteriële voorvallen (ischemische beroerte, myocardinfarct) gezien. Let op tekenen van diepe veneuze trombose en longembolie.

Leverfunctie en longziekte

Controleer de aminotransferasen zoals hierboven beschreven. Interstitiële longziekte of pneumonitis kan optreden; onderzoek nieuwe ademhalingsklachten en stop definitief bij voorvallen van graad 3 of 4.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 weken na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: niet aanbevolen; dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan.
• Borstvoeding: patiënten mogen tijdens de behandeling geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: bevindingen bij dieren wijzen erop dat de mannelijke vruchtbaarheid kan worden verminderd.

Lactose

De tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet innemen.

Effect op de rijvaardigheid

Abemaciclib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid. Patiënten die zich moe of duizelig voelen, moeten voorzichtig zijn.

Verzenios-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Bewaren in de originele blisterverpakking, buiten het zicht en bereik van kinderen.

3 jaar na fabricage. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), op voorschrift van een specialist met ervaring in kankerbehandeling. Abemaciclib wordt thuis ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.