Abemacyklib

Abemacyklib jest selektywnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin 4 i 6, konkurującym z ATP, o największej aktywności wobec kompleksu cyklina D1–CDK4. W raku piersi z dodatnim wynikiem receptorów hormonalnych sygnalizacja estrogenowa napędza ekspresję cykliny D, dlatego te nowotwory są silnie zależne od CDK4/6 w przechodzeniu przez punkt restrykcyjny G1. Zablokowanie kinaz zatrzymuje cykl komórkowy przed rozpoczęciem syntezy DNA.

Mechanizm działania

• Kontrola cyklu komórkowego: CDK4 i CDK6 wiążą cykliny typu D i fosforylują białko retinoblastomy (Rb). Ufosforylowane Rb uwalnia czynniki transkrypcyjne E2F, które włączają geny niezbędne do przejścia z fazy G1 do fazy S.
• Hamowanie: abemacyklib zapobiega fosforylacji Rb, więc E2F pozostaje związany, a komórka jest utrzymywana w fazie G1. U pacjentów wykazano zmniejszoną fosforylację Rb i topoizomerazy II alfa przy ekspozycji terapeutycznej.
• Utrzymujące się działanie: w liniach komórkowych raka piersi z dodatnim wynikiem receptorów estrogenowych ciągłe hamowanie celu zapobiegało powrotowi fosforylacji Rb i prowadziło do starzenia się komórek oraz apoptozy. Dlatego abemacyklib dawkuje się w sposób ciągły, a nie w cyklach.
• Zależność od Rb: komórki nowotworowe z ujemnym wynikiem Rb lub z niedoborem Rb są zwykle mniej wrażliwe in vitro.
• Aktywne metabolity: główne krążące metabolity (N-dezetyloabemacyklib, hydroksyabemacyklib i hydroksy-N-dezetyloabemacyklib) mają siłę działania zbliżoną do substancji macierzystej i przyczyniają się do jej aktywności.
• Elektrofizjologia serca: przy ekspozycjach w stanie stacjonarnym nie stwierdzono klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: powolne; maksymalne stężenia w osoczu występują około 8 godzin po podaniu dawki, a bezwzględna biodostępność wynosi około 45%. Ekspozycja rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie od 50 do 200 mg. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 5 dni podawania dwa razy na dobę. Posiłek wysokotłuszczowy nie ma klinicznie istotnego wpływu.
• Dystrybucja: około 96–98% wiąże się z białkami osocza; objętość dystrybucji wynosi około 750 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję do tkanek. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami niezwiązanego leku w osoczu.
• Metabolizm: głównie w wątrobie, z udziałem CYP3A4, do kilku aktywnych metabolitów.
• Eliminacja: średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 25 godzin; klirens wątrobowy około 22 l/h. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie około 81% odzyskano w kale (głównie w postaci metabolitów), a około 3% w moczu.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek, płeć i masa ciała nie wpływają na ekspozycję. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie zmieniają ekspozycji; ciężkie zaburzenia czynności wątroby ją zwiększają.

Abemacyklib jest zawsze stosowany w skojarzeniu z hormonoterapią.

• Wczesny rak piersi (leczenie uzupełniające): dorośli z wczesnym rakiem piersi z dodatnim wynikiem receptorów hormonalnych (HR), z ujemnym wynikiem receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2), z zajęciem węzłów chłonnych, o wysokim ryzyku nawrotu. U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym inhibitor aromatazy należy skojarzyć z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).
• Zaawansowany lub przerzutowy rak piersi: kobiety z HR-dodatnim, HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem jako początkowe leczenie oparte na hormonoterapii, lub u kobiet, które wcześniej otrzymywały hormonoterapię. U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym hormonoterapię należy skojarzyć z agonistą LHRH.

• Nadwrażliwość na abemacyklib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są biegunka, zakażenia, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie, nudności, wymioty, łysienie i zmniejszony apetyt. Z wyjątkiem neutropenii, leukopenii i biegunki ciężkie zdarzenia (stopnia 3 lub wyższego) występowały u mniej niż 5% pacjentów.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, limfopenia, zmniejszony apetyt, ból głowy, zaburzenia smaku, zawroty głowy, biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, łysienie, świąd, wysypka, gorączka, zmęczenie, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej.

Częste (≥1/100 do <1/10): zwiększone łzawienie, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna), śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc, niestrawność, zaburzenia dotyczące paznokci, suchość skóry, osłabienie mięśni.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): neutropenia z gorączką, fotopsja, zapalenie rogówki.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): rumień wielopostaciowy.

Niektóre reakcje są częstsze w chorobie przerzutowej niż we wczesnej, i odwrotnie. Biegunka zwykle zaczyna się w ciągu mniej więcej pierwszego tygodnia leczenia i jest najczęstsza w pierwszym miesiącu.

Abemacyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego silne modulatory tego enzymu znacząco zmieniają jego ekspozycję.

• Silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, pozakonazol, worykonazol): klarytromycyna zwiększyła ekspozycję na abemacyklib 3,4-krotnie. Należy unikać tego skojarzenia; jeśli nie można go uniknąć, należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Umiarkowane lub słabe inhibitory CYP3A4: bez zmiany dawki, ale należy uważnie monitorować toksyczność.
• Silne induktory CYP3A4 (karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca): ryfampicyna zmniejszyła ekspozycję na abemacyklib o 95%. Należy unikać tego skojarzenia ze względu na ryzyko utraty skuteczności.
• Substraty transporterów: abemacyklib i jego aktywne metabolity hamują nerkowe transportery OCT2, MATE1 i MATE2-K, dlatego mogą wystąpić interakcje z substratami, takimi jak dofetylid. Zwiększenie ekspozycji na metforminę o 37%, obserwowane w jednym badaniu, nie miało znaczenia klinicznego. Blokowane jest również wydzielanie kanalikowe kreatyniny: stężenie kreatyniny w surowicy rośnie u prawie wszystkich pacjentów bez zmniejszenia przesączania kłębuszkowego i wraca do wartości wyjściowej po zakończeniu leczenia.
• Grejpfrut: grejpfrut i sok grejpfrutowy hamują CYP3A4 i należy ich unikać.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej. Tabletki połyka się w całości, z jedzeniem lub bez, mniej więcej o tych samych porach każdego dnia; nie wolno ich żuć, kruszyć ani dzielić.

Zalecana dawka

• 150 mg dwa razy na dobę, razem z hormonoterapią (dawkowaną zgodnie z jej własną SmPC).
• Wczesny rak piersi: w sposób ciągły przez 2 lata lub do nawrotu choroby albo wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
• Zaawansowany lub przerzutowy rak piersi: w sposób ciągły, dopóki pacjent odnosi korzyść, lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Pierwsze zmniejszenie do 100 mg dwa razy na dobę; drugie zmniejszenie do 50 mg dwa razy na dobę.
• Morfologię krwi i aktywność aminotransferaz wątrobowych kontroluje się przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, co miesiąc przez kolejne 2 miesiące, a następnie według wskazań klinicznych. Zalecane wartości progowe przed rozpoczęciem leczenia to bezwzględna liczba neutrofilów co najmniej 1500/mm³, liczba płytek krwi co najmniej 100 000/mm³ i stężenie hemoglobiny co najmniej 8 g/dl.
• Neutropenię stopnia 3 lub 4, utrzymującą się biegunkę stopnia 2 lub wyższego, zwiększoną aktywność aminotransferaz i śródmiąższową chorobę płuc leczy się przez przerwanie podawania i wznowienie po zmniejszeniu dawki. Zapalenie płuc stopnia 3 lub 4 albo aktywność aminotransferaz powyżej 3-krotności górnej granicy przy stężeniu bilirubiny powyżej 2-krotności górnej granicy wymaga trwałego odstawienia.

Z silnymi inhibitorami CYP3A4

Jeśli nie można uniknąć silnego inhibitora, należy zmniejszyć dawkę do 100 mg dwa razy na dobę (ze 100 mg do 50 mg dwa razy na dobę, jeśli dawka była już zmniejszona). Po odstawieniu inhibitora należy wrócić do poprzedniej dawki po upływie 3 do 5 okresów półtrwania inhibitora.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez modyfikacji dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; brak danych w ciężkich zaburzeniach, schyłkowej niewydolności nerek lub dializie, dlatego należy stosować ostrożnie i uważnie monitorować.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w łagodnych lub umiarkowanych (klasa A lub B w skali Child-Pugh) zaburzeniach; w ciężkich (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniach należy zmniejszyć częstość podawania do raz na dobę.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Biegunka

Biegunka jest najczęstszym działaniem niepożądanym. Pacjenci powinni przy pierwszym luźnym stolcu zacząć przyjmować lek przeciwbiegunkowy, taki jak loperamid, pić więcej płynów i poinformować lekarza. Biegunka stopnia 2 lub wyższego może wymagać przerwania podawania lub zmniejszenia dawki.

Neutropenia i zakażenia

Neutropenia jest częsta, a zakażenia występują częściej niż przy samej hormonoterapii; u mniej niż 1% pacjentów z chorobą przerzutową zgłaszano zakończoną zgonem sepsę neutropeniczną. Pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać każdą gorączkę.

Choroba zakrzepowo-zatorowa

Zgłaszano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, a w badaniach nad przerzutowym rakiem piersi obserwowano zwiększone ryzyko ciężkich zdarzeń tętniczych (udar niedokrwienny mózgu, zawał mięśnia sercowego). Należy zwracać uwagę na objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.

Czynność wątroby i choroby płuc

Należy monitorować aktywność aminotransferaz w sposób opisany powyżej. Może wystąpić śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc; nowe objawy ze strony układu oddechowego należy zbadać, a w przypadku zdarzeń stopnia 3 lub 4 leczenie trwale przerwać.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: niezalecana; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję.
• Karmienie piersią: pacjentki nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia.
• Płodność: wyniki badań na zwierzętach sugerują, że płodność u mężczyzn może być zaburzona.

Laktoza

Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich przyjmować.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Abemacyklib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów. Pacjenci, którzy czują się zmęczeni lub mają zawroty głowy, powinni zachować ostrożność.

Tabletki Verzenios nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w oryginalnym blistrze, w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata od daty produkcji. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na zlecenie specjalisty doświadczonego w leczeniu nowotworów. Abemacyklib jest przyjmowany w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.