Абемациклиб

Абемациклиб — селективный ингибитор циклинзависимых киназ 4 и 6, конкурирующий с АТФ; наибольшую активность он проявляет в отношении комплекса циклин D1–CDK4. При гормонрецептор-положительном раке молочной железы эстрогеновая сигнализация запускает экспрессию циклина D, поэтому такие опухоли в значительной мере зависят от CDK4/6 для прохождения точки рестрикции G1. Блокада киназ останавливает клеточный цикл до начала синтеза ДНК.

Механизм действия

• Контроль клеточного цикла: CDK4 и CDK6 связываются с циклинами D-типа и фосфорилируют белок ретинобластомы (Rb). Фосфорилированный Rb высвобождает факторы транскрипции E2F, которые включают гены, необходимые для перехода из фазы G1 в фазу S.
• Ингибирование: абемациклиб предотвращает фосфорилирование Rb, поэтому E2F остаётся связанным, и клетка удерживается в фазе G1. У пациентов при терапевтической экспозиции показано снижение фосфорилирования Rb и топоизомеразы II альфа.
• Устойчивый эффект: в клеточных линиях рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов непрерывное ингибирование мишени предотвращало возобновление фосфорилирования Rb и приводило к клеточному старению и апоптозу. Поэтому абемациклиб назначают непрерывно, а не циклами.
• Зависимость от Rb: раковые клетки с отрицательным статусом Rb или с истощением Rb in vitro, как правило, менее чувствительны.
• Активные метаболиты: основные циркулирующие метаболиты (N-дезэтилабемациклиб, гидроксиабемациклиб и гидрокси-N-дезэтилабемациклиб) примерно столь же активны, как исходное вещество, и вносят вклад в его действие.
• Электрофизиология сердца: клинически значимого удлинения интервала QTc при экспозиции в равновесном состоянии не выявлено.

Фармакокинетика

• Всасывание: медленное; максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через 8 часов после приёма дозы, абсолютная биодоступность составляет около 45 %. Экспозиция растёт примерно пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мг. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приёме два раза в день. Приём жирной пищи не оказывает клинически значимого влияния.
• Распределение: около 96–98 % связывается с белками плазмы; объём распределения около 750 л, что указывает на обширное распределение в тканях. Концентрации в спинномозговой жидкости сопоставимы с концентрациями несвязанного вещества в плазме.
• Метаболизм: преимущественно в печени, с участием CYP3A4, с образованием нескольких активных метаболитов.
• Выведение: средний период полувыведения около 25 часов; печёночный клиренс около 22 л/ч. После приёма радиоактивно меченной дозы около 81 % обнаружено в кале (преимущественно в виде метаболитов) и около 3 % — в моче.
• Особые группы пациентов: возраст, пол и масса тела не влияют на экспозицию. Печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести не изменяет экспозицию; тяжёлая печёночная недостаточность повышает её.

Абемациклиб всегда применяется в комбинации с эндокринной терапией.

• Ранний рак молочной железы (адъювантная терапия): взрослые с ранним раком молочной железы с положительными рецепторами гормонов (HR), отрицательным рецептором 2 типа эпидермального фактора роста человека (HER2), с поражением лимфатических узлов и высоким риском рецидива. У женщин в пре- или перименопаузе ингибитор ароматазы следует сочетать с агонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).
• Распространённый или метастатический рак молочной железы: женщины с HR-положительным, HER2-отрицательным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы — в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом в качестве первоначальной эндокринной терапии либо у женщин, ранее получавших эндокринную терапию. У женщин в пре- или перименопаузе эндокринную терапию следует сочетать с агонистом ЛГРГ.

• Гиперчувствительность к абемациклибу или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее частые побочные эффекты — диарея, инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, утомляемость, тошнота, рвота, алопеция и снижение аппетита. За исключением нейтропении, лейкопении и диареи, тяжёлые (3-й степени или выше) явления возникали менее чем у 5 % пациентов.

Очень частые (≥1/10): инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, лимфопения, снижение аппетита, головная боль, дисгевзия, головокружение, диарея, рвота, тошнота, стоматит, алопеция, кожный зуд, сыпь, лихорадка, утомляемость, повышение активности АЛТ и АСТ.

Частые (≥1/100 до <1/10): повышенное слезотечение, венозная тромбоэмболия (включая тромбоз глубоких вен и лёгочную эмболию), интерстициальная болезнь лёгких или пневмонит, диспепсия, нарушения со стороны ногтей, сухость кожи, мышечная слабость.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): фебрильная нейтропения, фотопсия, кератит.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): многоформная эритема.

Некоторые реакции чаще встречаются при метастатическом, чем при раннем раке, и наоборот. Диарея обычно начинается в течение первой недели или около того после начала лечения и наиболее часто возникает в первый месяц.

Абемациклиб метаболизируется преимущественно CYP3A4, поэтому сильные модуляторы этого фермента существенно изменяют его экспозицию.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, позаконазол, вориконазол): кларитромицин повышал экспозицию абемациклиба в 3,4 раза. Следует избегать этой комбинации; если её нельзя избежать, дозу абемациклиба необходимо снизить (см. «Применение и дозировка»).
• Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4: изменения дозы не требуется, но необходимо тщательно наблюдать за признаками токсичности.
• Сильные индукторы CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой): рифампицин снижал экспозицию абемациклиба на 95 %. Следует избегать этой комбинации из-за риска потери эффективности.
• Субстраты транспортёров: абемациклиб и его активные метаболиты ингибируют почечные транспортёры OCT2, MATE1 и MATE2-K, поэтому возможны взаимодействия с субстратами, такими как дофетилид. Повышение экспозиции метформина на 37 %, наблюдавшееся в одном исследовании, не имело клинического значения. Канальцевая секреция креатинина также блокируется: сывороточный креатинин повышается почти у всех пациентов без снижения скорости клубочковой фильтрации и возвращается к исходному уровню после прекращения лечения.
• Грейпфрут: грейпфрут и грейпфрутовый сок ингибируют CYP3A4, их следует избегать.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии. Таблетки проглатывают целиком, независимо от приёма пищи, примерно в одно и то же время каждый день; их нельзя разжёвывать, измельчать или делить.

Рекомендуемая доза

• 150 мг два раза в день совместно с эндокринной терапией (дозируемой согласно её собственной общей характеристике лекарственного препарата).
• Ранний рак молочной железы: непрерывно в течение 2 лет либо до рецидива заболевания или неприемлемой токсичности.
• Распространённый или метастатический рак молочной железы: непрерывно, пока пациент получает пользу, либо до неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Первое снижение — до 100 мг два раза в день; второе снижение — до 50 мг два раза в день.
• Общий анализ крови и печёночные аминотрансферазы контролируют перед началом лечения, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, ежемесячно в течение следующих 2 месяцев, а затем по клиническим показаниям. Рекомендуемые пороговые значения перед началом лечения: абсолютное число нейтрофилов не менее 1 500/мм³, тромбоциты не менее 100 000/мм³ и гемоглобин не менее 8 г/дл.
• Нейтропения 3-й или 4-й степени, сохраняющаяся диарея 2-й степени или выше, повышение активности аминотрансфераз и интерстициальная болезнь лёгких корректируются прерыванием приёма и его возобновлением в более низкой дозе. Пневмонит 3-й или 4-й степени, а также активность аминотрансфераз, более чем в 3 раза превышающая верхнюю границу, при уровне билирубина, более чем в 2 раза превышающем верхнюю границу, требуют окончательной отмены препарата.

С сильными ингибиторами CYP3A4

Если сильного ингибитора избежать нельзя, дозу снижают до 100 мг два раза в день (со 100 мг до 50 мг два раза в день, если доза уже была снижена). После отмены ингибитора возвращаются к прежней дозе через 3–5 периодов его полувыведения.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; данных при тяжёлом нарушении, терминальной стадии почечной недостаточности или диализе нет, поэтому препарат применяют с осторожностью и под тщательным наблюдением.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком или умеренном (класс A или B по Чайлд-Пью) нарушении; при тяжёлом (класс C по Чайлд-Пью) нарушении частоту приёма снижают до одного раза в день.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Не принимайте дополнительную дозу. Следующую дозу принимайте в обычное время.

Диарея

Диарея — наиболее частый побочный эффект. При первом появлении жидкого стула пациентам следует начать приём противодиарейного препарата, например лоперамида, пить больше жидкости и сообщить об этом врачу. Диарея 2-й степени или выше может потребовать прерывания приёма или снижения дозы.

Нейтропения и инфекции

Нейтропения возникает часто, а инфекции развиваются чаще, чем при одной эндокринной терапии; о нейтропеническом сепсисе с летальным исходом сообщалось менее чем у 1 % пациентов с метастатическим заболеванием. Пациентам следует незамедлительно сообщать о любой лихорадке.

Тромбоэмболия

Сообщалось о венозных тромбоэмболических явлениях, а в исследованиях при метастатическом раке молочной железы отмечен повышенный риск серьёзных артериальных явлений (ишемический инсульт, инфаркт миокарда). Необходимо следить за признаками тромбоза глубоких вен и лёгочной эмболии.

Функция печени и заболевание лёгких

Следует контролировать аминотрансферазы, как описано выше. Может развиться интерстициальная болезнь лёгких или пневмонит; новые респираторные симптомы необходимо обследовать, а при явлениях 3-й или 4-й степени препарат отменяют окончательно.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 3 недель после приёма последней дозы.
• Беременность: не рекомендуется; исследования на животных показали репродуктивную токсичность.
• Грудное вскармливание: пациенткам не следует кормить грудью во время лечения.
• Фертильность: данные, полученные у животных, позволяют предположить, что мужская фертильность может быть нарушена.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Абемациклиб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами. Пациентам, которые чувствуют усталость или головокружение, следует соблюдать осторожность.

Таблетки Verzenios не требуют особых условий хранения. Хранить в оригинальной блистерной упаковке, в месте, недоступном для детей и вне поля их зрения.

3 года с даты изготовления. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по назначению специалиста, имеющего опыт лечения рака. Абемациклиб принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.