Абемацикліб

Абемацикліб — селективний інгібітор циклінзалежних кіназ 4 і 6, що конкурує з АТФ; найбільшу активність він виявляє щодо комплексу циклін D1–CDK4. При гормонорецептор-позитивному раку молочної залози естрогенова сигналізація запускає експресію цикліну D, тому такі пухлини значною мірою залежать від CDK4/6 для проходження точки рестрикції G1. Блокада кіназ зупиняє клітинний цикл до початку синтезу ДНК.

Механізм дії

• Контроль клітинного циклу: CDK4 і CDK6 зв’язуються з циклінами D-типу та фосфорилюють білок ретинобластоми (Rb). Фосфорильований Rb вивільняє фактори транскрипції E2F, які вмикають гени, потрібні для переходу з фази G1 у фазу S.
• Інгібування: абемацикліб запобігає фосфорилюванню Rb, тому E2F залишається зв’язаним, а клітина утримується у фазі G1. У пацієнтів при терапевтичній експозиції показано зниження фосфорилювання Rb і топоізомерази II альфа.
• Стійкий ефект: у клітинних лініях раку молочної залози з позитивними рецепторами естрогенів безперервне інгібування мішені запобігало відновленню фосфорилювання Rb і призводило до клітинного старіння та апоптозу. Саме тому абемацикліб дозують безперервно, а не циклами.
• Залежність від Rb: ракові клітини з негативним статусом Rb або з виснаженням Rb in vitro, як правило, менш чутливі.
• Активні метаболіти: основні циркулювальні метаболіти (N-дезетилабемацикліб, гідроксиабемацикліб і гідрокси-N-дезетилабемацикліб) приблизно так само активні, як вихідна речовина, і сприяють її дії.
• Електрофізіологія серця: клінічно значущого подовження інтервалу QTc при експозиції в рівноважному стані не виявлено.

Фармакокінетика

• Всмоктування: повільне; максимальні концентрації в плазмі досягаються приблизно через 8 годин після прийому дози, абсолютна біодоступність становить близько 45 %. Експозиція зростає приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 50 до 200 мг. Рівноважний стан досягається протягом 5 днів при прийомі двічі на добу. Жирна їжа не має клінічно значущого впливу.
• Розподіл: близько 96–98 % зв’язується з білками плазми; об’єм розподілу близько 750 л, що свідчить про значний розподіл у тканинах. Концентрації в спинномозковій рідині зіставні з концентраціями незв’язаної речовини в плазмі.
• Метаболізм: переважно в печінці, за участю CYP3A4, з утворенням кількох активних метаболітів.
• Виведення: середній період напіввиведення близько 25 годин; печінковий кліренс близько 22 л/год. Після прийому радіоактивно міченої дози близько 81 % виявлено в калі (переважно у вигляді метаболітів) і близько 3 % — у сечі.
• Особливі групи пацієнтів: вік, стать і маса тіла не впливають на експозицію. Печінкова недостатність легкого та помірного ступеня не змінює експозицію; тяжка печінкова недостатність підвищує її.

Абемацикліб завжди застосовується в комбінації з ендокринною терапією.

• Ранній рак молочної залози (ад’ювантна терапія): дорослі з раннім раком молочної залози з позитивними рецепторами гормонів (HR), негативним рецептором 2 типу епідермального фактора росту людини (HER2), з ураженням лімфатичних вузлів і високим ризиком рецидиву. У жінок у пре- або перименопаузі інгібітор ароматази слід поєднувати з агоністом рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ).
• Поширений або метастатичний рак молочної залози: жінки з HR-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози — у комбінації з інгібітором ароматази або фулвестрантом як початкова ендокринна терапія або у жінок, які раніше отримували ендокринну терапію. У жінок у пре- або перименопаузі ендокринну терапію слід поєднувати з агоністом ЛГРГ.

• Підвищена чутливість до абемациклібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найчастіші побічні ефекти — діарея, інфекції, нейтропенія, лейкопенія, анемія, втомлюваність, нудота, блювання, алопеція та зниження апетиту. За винятком нейтропенії, лейкопенії та діареї, тяжкі (3-го ступеня або вище) явища виникали менш ніж у 5 % пацієнтів.

Дуже часті (≥1/10): інфекції, нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, лімфопенія, зниження апетиту, головний біль, дисгевзія, запаморочення, діарея, блювання, нудота, стоматит, алопеція, свербіж, висип, лихоманка, втомлюваність, підвищення активності АЛТ та АСТ.

Часті (≥1/100 до <1/10): підвищена сльозотеча, венозна тромбоемболія (включно з тромбозом глибоких вен і легеневою емболією), інтерстиціальна хвороба легень або пневмоніт, диспепсія, порушення з боку нігтів, сухість шкіри, м’язова слабкість.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): фебрильна нейтропенія, фотопсія, кератит.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): мультиформна еритема.

Деякі реакції частіше трапляються при метастатичному, ніж при ранньому раку, і навпаки. Діарея зазвичай починається протягом першого тижня або близько того після початку лікування і найчастіше виникає в перший місяць.

Абемацикліб метаболізується переважно CYP3A4, тому потужні модулятори цього ферменту суттєво змінюють його експозицію.

• Потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, лопінавір/ритонавір, позаконазол, вориконазол): кларитроміцин підвищував експозицію абемациклібу в 3,4 раза. Слід уникати цієї комбінації; якщо її не можна уникнути, дозу абемациклібу потрібно зменшити (див. «Застосування та дозування»).
• Помірні або слабкі інгібітори CYP3A4: зміни дози не потрібно, але необхідно ретельно стежити за ознаками токсичності.
• Потужні індуктори CYP3A4 (карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, звіробій): рифампіцин знижував експозицію абемациклібу на 95 %. Слід уникати цієї комбінації через ризик втрати ефективності.
• Субстрати транспортерів: абемацикліб та його активні метаболіти пригнічують ниркові транспортери OCT2, MATE1 і MATE2-K, тому можливі взаємодії із субстратами, такими як дофетилід. Підвищення експозиції метформіну на 37 %, яке спостерігалося в одному дослідженні, не мало клінічного значення. Канальцева секреція креатиніну також блокується: сироватковий креатинін підвищується майже в усіх пацієнтів без зниження швидкості клубочкової фільтрації та повертається до вихідного рівня після припинення лікування.
• Грейпфрут: грейпфрут і грейпфрутовий сік пригнічують CYP3A4, тому їх слід уникати.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Таблетки ковтають цілими, незалежно від прийому їжі, приблизно в один і той самий час щодня; їх не можна розжовувати, подрібнювати або ділити.

Рекомендована доза

• 150 мг двічі на добу разом з ендокринною терапією (дозованою згідно з її власною загальною характеристикою лікарського засобу).
• Ранній рак молочної залози: безперервно протягом 2 років або до рецидиву захворювання чи неприйнятної токсичності.
• Поширений або метастатичний рак молочної залози: безперервно, доки пацієнт отримує користь, або до неприйнятної токсичності.

Корекція дози при побічних ефектах

• Перше зниження — до 100 мг двічі на добу; друге зниження — до 50 мг двічі на добу.
• Загальний аналіз крові та печінкові амінотрансферази контролюють перед початком лікування, кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців, щомісяця протягом наступних 2 місяців, а потім за клінічними показаннями. Рекомендовані порогові значення перед початком лікування: абсолютна кількість нейтрофілів не менше 1 500/мм³, тромбоцити не менше 100 000/мм³ і гемоглобін не менше 8 г/дл.
• Нейтропенія 3-го або 4-го ступеня, стійка діарея 2-го ступеня або вище, підвищення активності амінотрансфераз та інтерстиціальна хвороба легень коригуються перериванням прийому й відновленням його в нижчій дозі. Пневмоніт 3-го або 4-го ступеня, а також активність амінотрансфераз, що більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу, при рівні білірубіну, що більш ніж у 2 рази перевищує верхню межу, потребують остаточного припинення прийому.

З потужними інгібіторами CYP3A4

Якщо потужного інгібітора не можна уникнути, дозу знижують до 100 мг двічі на добу (зі 100 мг до 50 мг двічі на добу, якщо дозу вже було знижено). Після відміни інгібітора до попередньої дози повертаються через 3–5 періодів його напіввиведення.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні; даних при тяжкому порушенні, термінальній стадії ниркової недостатності або діалізі немає, тому препарат застосовують з обережністю та під ретельним наглядом.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому або помірному (клас A або B за Чайлд-П’ю) порушенні; при тяжкому (клас C за Чайлд-П’ю) порушенні частоту прийому зменшують до одного разу на добу.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у осіб віком до 18 років не встановлено.

Пропущена доза або блювання після прийому

Не приймайте додаткову дозу. Наступну дозу приймайте у звичайний час.

Діарея

Діарея — найчастіший побічний ефект. Пацієнтам слід почати прийом протидіарейного препарату, наприклад лоперамід, при першому рідкому випорожненні, пити більше рідини та повідомити лікаря. Діарея 2-го ступеня або вище може потребувати переривання прийому або зниження дози.

Нейтропенія та інфекції

Нейтропенія виникає часто, а інфекції розвиваються частіше, ніж при одній лише ендокринній терапії; про нейтропенічний сепсис із летальним наслідком повідомлялося менш ніж у 1 % пацієнтів із метастатичним захворюванням. Пацієнтам слід негайно повідомляти про будь-яку лихоманку.

Тромбоемболія

Повідомлялося про венозні тромбоемболічні явища, а в дослідженнях при метастатичному раку молочної залози відзначено підвищений ризик серйозних артеріальних явищ (ішемічний інсульт, інфаркт міокарда). Слід стежити за ознаками тромбозу глибоких вен і легеневої емболії.

Функція печінки та захворювання легень

Слід контролювати амінотрансферази, як описано вище. Може розвинутися інтерстиціальна хвороба легень або пневмоніт; нові респіраторні симптоми необхідно обстежити, а при явищах 3-го або 4-го ступеня препарат відміняють остаточно.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективні методи контрацепції під час лікування та щонайменше 3 тижні після прийому останньої дози.
• Вагітність: не рекомендується; дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність.
• Годування груддю: пацієнткам не слід годувати груддю під час лікування.
• Фертильність: дані, отримані на тваринах, дають змогу припустити, що чоловіча фертильність може бути порушена.

Лактоза

Таблетки містять лактозу. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати їх не слід.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Абемацикліб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами. Пацієнтам, які відчувають втому або запаморочення, слід бути обережними.

Таблетки Verzenios не потребують особливих умов зберігання. Зберігати в оригінальному блістері в місці, недоступному для дітей і поза полем їхнього зору.

3 роки з дати виготовлення. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням спеціаліста, який має досвід лікування раку. Абемацикліб приймають удома, тому його постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.