Abemaciclib

Abemaciclib ist ein selektiver, ATP-kompetitiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6, mit der größten Aktivität gegen den Cyclin-D1–CDK4-Komplex. Beim Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs treibt die Östrogen-Signalübertragung die Cyclin-D-Expression an, sodass diese Tumoren stark von CDK4/6 abhängen, um den G1-Restriktionspunkt zu passieren. Die Blockade der Kinasen hält den Zellzyklus an, bevor die DNA-Synthese beginnt.

Wirkmechanismus

• Kontrolle des Zellzyklus: CDK4 und CDK6 binden Cycline vom D-Typ und phosphorylieren das Retinoblastom-Protein (Rb). Phosphoryliertes Rb setzt E2F-Transkriptionsfaktoren frei, die die für den Übergang von der G1- zur S-Phase erforderlichen Gene einschalten.
• Hemmung: Abemaciclib verhindert die Rb-Phosphorylierung, sodass E2F gebunden bleibt und die Zelle in der G1-Phase festgehalten wird. Bei Patienten wurde bei therapeutischer Exposition eine verminderte Phosphorylierung von Rb und der Topoisomerase II alpha nachgewiesen.
• Anhaltende Wirkung: In Zelllinien von Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs verhinderte die kontinuierliche Hemmung des Zielmoleküls den Wiederanstieg der Rb-Phosphorylierung und führte zu zellulärer Seneszenz und Apoptose. Deshalb wird Abemaciclib kontinuierlich und nicht in Zyklen dosiert.
• Abhängigkeit von Rb: Rb-negative oder Rb-depletierte Krebszellen sind in vitro im Allgemeinen weniger empfindlich.
• Aktive Metaboliten: Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten (N-Desethylabemaciclib, Hydroxyabemaciclib und Hydroxy-N-desethylabemaciclib) sind etwa so wirksam wie die Ausgangssubstanz und tragen zu ihrer Wirkung bei.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei Steady-State-Expositionen wurde keine klinisch relevante QTc-Verlängerung festgestellt.

Pharmakokinetik

• Resorption: langsam; maximale Plasmaspiegel etwa 8 Stunden nach einer Dosis, bei einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 45 %. Die Exposition steigt zwischen 50 und 200 mg ungefähr dosisproportional an. Der Steady State wird innerhalb von 5 Tagen bei zweimal täglicher Gabe erreicht. Eine fettreiche Mahlzeit hat keinen klinisch relevanten Einfluss.
• Verteilung: etwa 96–98 % an Plasmaproteine gebunden; Verteilungsvolumen rund 750 l, was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung hinweist. Die Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis sind mit den ungebundenen Plasmakonzentrationen vergleichbar.
• Metabolismus: hauptsächlich hepatisch, über CYP3A4, zu mehreren aktiven Metaboliten.
• Elimination: mittlere Eliminationshalbwertszeit etwa 25 Stunden; hepatische Clearance etwa 22 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 81 % in den Fäzes (überwiegend als Metaboliten) und etwa 3 % im Urin wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Alter, Geschlecht und Körpergewicht beeinflussen die Exposition nicht. Eine leichte und mäßige Leberfunktionsstörung verändert die Exposition nicht; eine schwere Leberfunktionsstörung erhöht sie.

Abemaciclib wird stets in Kombination mit einer endokrinen Therapie angewendet.

• Früher Brustkrebs (adjuvante Behandlung): Erwachsene mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem, nodal-positivem frühem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte ein Aromatasehemmer mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) kombiniert werden.
• Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs: Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrin basierte Therapie oder bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden.

• Überempfindlichkeit gegen Abemaciclib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Erschöpfung, Übelkeit, Erbrechen, Alopezie und verminderter Appetit. Mit Ausnahme von Neutropenie, Leukopenie und Diarrhö traten schwere Ereignisse (Grad 3 oder höher) bei weniger als 5 % der Patienten auf.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Schwindel, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Stomatitis, Alopezie, Pruritus, Hautausschlag, Fieber, Erschöpfung, erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferase.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): vermehrter Tränenfluss, venöse Thromboembolie (einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie), interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, Dyspepsie, Nagelerkrankung, trockene Haut, Muskelschwäche.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): febrile Neutropenie, Photopsie, Keratitis.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Erythema multiforme.

Einige Reaktionen sind im metastasierten Stadium häufiger als im frühen Stadium, und umgekehrt. Diarrhö beginnt in der Regel innerhalb der ersten Woche oder so nach Behandlungsbeginn und ist im ersten Monat am häufigsten.

Abemaciclib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, sodass starke Modulatoren dieses Enzyms seine Exposition erheblich verändern.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Posaconazol, Voriconazol): Clarithromycin erhöhte die Abemaciclib-Exposition um das 3,4-Fache. Die Kombination ist zu vermeiden; lässt sie sich nicht vermeiden, ist die Abemaciclib-Dosis zu reduzieren (siehe Verabreichung und Dosierung).
• Moderate oder schwache CYP3A4-Inhibitoren: keine Dosisänderung, aber engmaschige Überwachung auf Toxizität.
• Starke CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut): Rifampicin senkte die Abemaciclib-Exposition um 95 %. Die Kombination ist wegen des Risikos eines Wirksamkeitsverlusts zu vermeiden.
• Transportersubstrate: Abemaciclib und seine aktiven Metaboliten hemmen die renalen Transporter OCT2, MATE1 und MATE2-K, sodass Wechselwirkungen mit Substraten wie Dofetilid auftreten können. Der in einer Studie beobachtete Anstieg der Metformin-Exposition um 37 % war nicht klinisch relevant. Auch die tubuläre Sekretion von Kreatinin wird blockiert: Das Serumkreatinin steigt bei nahezu allen Patienten ohne Abnahme der glomerulären Filtrationsrate an und kehrt nach Beendigung der Behandlung auf den Ausgangswert zurück.
• Grapefruit: Grapefruit und Grapefruitsaft hemmen CYP3A4 und müssen vermieden werden.

Die Behandlung sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt, mit oder ohne Nahrung, jeden Tag etwa zu denselben Zeiten; sie dürfen nicht zerkaut, zerdrückt oder geteilt werden.

Empfohlene Dosis

• 150 mg zweimal täglich, zusammen mit einer endokrinen Therapie (dosiert gemäß deren eigener Fachinformation).
• Früher Brustkrebs: kontinuierlich über 2 Jahre oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung bzw. bis zu nicht akzeptabler Toxizität.
• Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs: kontinuierlich, solange der Patient einen Nutzen hat, oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Erste Reduktion auf 100 mg zweimal täglich; zweite Reduktion auf 50 mg zweimal täglich.
• Blutbild und Leber-Aminotransferasen werden vor Behandlungsbeginn, in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen, in den folgenden 2 Monaten monatlich und danach nach klinischer Indikation kontrolliert. Empfohlene Schwellenwerte vor Behandlungsbeginn sind eine absolute Neutrophilenzahl von mindestens 1.500/mm³, Thrombozyten von mindestens 100.000/mm³ und Hämoglobin von mindestens 8 g/dl.
• Neutropenie Grad 3 oder 4, anhaltende Diarrhö Grad 2 oder höher, erhöhte Aminotransferasen und interstitielle Lungenerkrankung werden durch Unterbrechung der Dosis und Wiederaufnahme mit einer niedrigeren Dosis behandelt. Pneumonitis Grad 3 oder 4 oder Aminotransferasen über dem 3-Fachen der Obergrenze bei Bilirubin über dem 2-Fachen der Obergrenze erfordern ein dauerhaftes Absetzen.

Mit starken CYP3A4-Inhibitoren

Lässt sich ein starker Inhibitor nicht vermeiden, ist die Dosis auf 100 mg zweimal täglich zu reduzieren (von 100 mg auf 50 mg zweimal täglich, wenn bereits reduziert). Wird der Inhibitor abgesetzt, ist nach 3 bis 5 seiner Halbwertszeiten zur vorherigen Dosis zurückzukehren.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Einschränkung; keine Daten bei schwerer Einschränkung, terminaler Niereninsuffizienz oder Dialyse, daher Anwendung mit Vorsicht und engmaschiger Überwachung.
• Eingeschränkte Leberfunktion: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger (Child-Pugh A oder B) Einschränkung; bei schwerer (Child-Pugh C) Einschränkung ist die Dosierungshäufigkeit auf einmal täglich zu reduzieren.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit im Alter unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Ausgelassene oder erbrochene Dosis

Keine zusätzliche Dosis einnehmen. Die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Diarrhö

Diarrhö ist die häufigste Nebenwirkung. Patienten sollten beim ersten weichen Stuhl mit der Einnahme eines Antidiarrhoikums wie Loperamid beginnen, mehr Flüssigkeit trinken und ihren Arzt informieren. Diarrhö vom Grad 2 oder höher kann eine Unterbrechung oder Reduktion der Dosis erfordern.

Neutropenie und Infektionen

Neutropenie ist häufig, und Infektionen treten häufiger auf als unter alleiniger endokriner Therapie; bei weniger als 1 % der Patienten mit metastasierter Erkrankung wurde über eine tödliche neutropenische Sepsis berichtet. Patienten sollten jedes Fieber umgehend melden.

Thromboembolie

Es wurde über venöse thromboembolische Ereignisse berichtet, und in Studien zu metastasiertem Brustkrebs wurde ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende arterielle Ereignisse (ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt) beobachtet. Auf Anzeichen einer tiefen Venenthrombose und einer Lungenembolie achten.

Leberfunktion und Lungenerkrankung

Die Aminotransferasen wie oben beschrieben überwachen. Es kann zu einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis kommen; neu auftretende Atemwegssymptome abklären und bei Ereignissen vom Grad 3 oder 4 dauerhaft absetzen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und noch mindestens 3 Wochen nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: nicht empfohlen; Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität.
• Stillzeit: Patientinnen sollten während der Behandlung nicht stillen.
• Fertilität: Befunde bei Tieren legen nahe, dass die männliche Fertilität beeinträchtigt sein kann.

Lactose

Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Abemaciclib hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit. Patienten, die sich müde oder schwindelig fühlen, sollten vorsichtig sein.

Verzenios-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. In der Original-Blisterpackung aufbewahren, außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern.

3 Jahre ab Herstellung. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung eines in der Krebsbehandlung erfahrenen Facharztes. Abemaciclib wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.