Abemaciclib

Abemaciclib es un inhibidor selectivo y competitivo con el ATP de las cinasas dependientes de ciclinas 4 y 6, con su mayor actividad frente al complejo ciclina D1–CDK4. En el cáncer de mama con receptores hormonales positivos, la señalización de los estrógenos impulsa la expresión de la ciclina D, por lo que estos tumores dependen en gran medida de CDK4/6 para superar el punto de restricción G1. El bloqueo de las cinasas detiene el ciclo celular antes de que comience la síntesis de ADN.

Mecanismo de acción

• Control del ciclo celular: CDK4 y CDK6 se unen a las ciclinas de tipo D y fosforilan la proteína del retinoblastoma (Rb). La Rb fosforilada libera los factores de transcripción E2F, que activan los genes necesarios para la transición de la fase G1 a la fase S.
• Inhibición: abemaciclib impide la fosforilación de Rb, de modo que E2F permanece unido y la célula queda detenida en G1. En pacientes se ha demostrado una menor fosforilación de Rb y de la topoisomerasa II alfa con una exposición terapéutica.
• Efecto sostenido: en líneas celulares de cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos, la inhibición continua de la diana impidió el rebote de la fosforilación de Rb y condujo a senescencia celular y apoptosis. Por eso abemaciclib se administra de forma continua y no por ciclos.
• Dependencia de Rb: las células cancerosas Rb negativas o con depleción de Rb suelen ser menos sensibles in vitro.
• Metabolitos activos: los principales metabolitos circulantes (N-desetilabemaciclib, hidroxiabemaciclib e hidroxi-N-desetilabemaciclib) son aproximadamente tan potentes como el fármaco original y contribuyen a su actividad.
• Electrofisiología cardíaca: no se observó ninguna prolongación del QTc clínicamente relevante con exposiciones en estado estacionario.

Farmacocinética

• Absorción: lenta; concentraciones plasmáticas máximas unas 8 horas después de una dosis, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 45 %. La exposición aumenta aproximadamente en proporción a la dosis entre 50 y 200 mg. El estado estacionario se alcanza en 5 días con la administración dos veces al día. Una comida rica en grasas no tiene un efecto clínicamente relevante.
• Distribución: aproximadamente el 96–98 % unido a proteínas plasmáticas; volumen de distribución de unos 750 l, lo que indica una amplia distribución tisular. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son comparables a las concentraciones plasmáticas de fármaco libre.
• Metabolismo: principalmente hepático, a través de CYP3A4, a varios metabolitos activos.
• Eliminación: semivida de eliminación media de unas 25 horas; aclaramiento hepático de unos 22 l/h. Tras una dosis radiomarcada, se recuperó aproximadamente el 81 % en las heces (sobre todo como metabolitos) y aproximadamente el 3 % en la orina.
• Poblaciones especiales: la edad, el sexo y el peso corporal no afectan a la exposición. La insuficiencia hepática leve y moderada no modifica la exposición; la insuficiencia hepática grave la aumenta.

Abemaciclib se utiliza siempre en combinación con terapia endocrina.

• Cáncer de mama precoz (tratamiento adyuvante): adultos con cáncer de mama precoz positivo para receptores hormonales (RH), negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), con afectación ganglionar y alto riesgo de recidiva. En mujeres pre- o perimenopáusicas, se debe combinar un inhibidor de la aromatasa con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).
• Cáncer de mama avanzado o metastásico: mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico RH positivo y HER2 negativo, en combinación con un inhibidor de la aromatasa o con fulvestrant como tratamiento inicial de base endocrina, o en mujeres que han recibido tratamiento endocrino previo. En mujeres pre- o perimenopáusicas, la terapia endocrina se debe combinar con un agonista de la LHRH.

• Hipersensibilidad a abemaciclib o a alguno de los excipientes.

Los efectos adversos más frecuentes son diarrea, infecciones, neutropenia, leucopenia, anemia, fatiga, náuseas, vómitos, alopecia y disminución del apetito. Salvo la neutropenia, la leucopenia y la diarrea, los acontecimientos graves (grado 3 o superior) se produjeron en menos del 5 % de los pacientes.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones, neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, disminución del apetito, cefalea, disgeusia, mareo, diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, alopecia, prurito, erupción cutánea, pirexia, fatiga, aumento de la alanina aminotransferasa y de la aspartato aminotransferasa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): aumento del lagrimeo, tromboembolia venosa (incluidas la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar), enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, dispepsia, trastorno ungueal, sequedad de la piel, debilidad muscular.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neutropenia febril, fotopsia, queratitis.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): eritema multiforme.

Algunas reacciones son más frecuentes en el contexto metastásico que en el precoz, y a la inversa. La diarrea suele comenzar durante la primera semana aproximadamente de tratamiento y es más frecuente en el primer mes.

Abemaciclib se metaboliza principalmente por CYP3A4, por lo que los moduladores potentes de esta enzima modifican sustancialmente su exposición.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (claritromicina, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, posaconazol, voriconazol): la claritromicina aumentó la exposición a abemaciclib 3,4 veces. Se debe evitar la combinación; si no se puede evitar, se debe reducir la dosis de abemaciclib (véase Administración y posología).
• Inhibidores moderados o débiles de CYP3A4: sin cambio de dosis, pero se debe vigilar estrechamente la aparición de toxicidad.
• Inductores potentes de CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan): la rifampicina redujo la exposición a abemaciclib en un 95 %. Se debe evitar la combinación por el riesgo de pérdida de eficacia.
• Sustratos de transportadores: abemaciclib y sus metabolitos activos inhiben los transportadores renales OCT2, MATE1 y MATE2-K, por lo que pueden producirse interacciones con sustratos como la dofetilida. El aumento del 37 % de la exposición a metformina observado en un estudio no fue clínicamente relevante. También se bloquea la secreción tubular de creatinina: la creatinina sérica aumenta en casi todos los pacientes sin ninguna disminución del filtrado glomerular, y vuelve al valor basal al suspender el tratamiento.
• Pomelo: el pomelo y el zumo de pomelo inhiben CYP3A4 y deben evitarse.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Los comprimidos se tragan enteros, con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día; no se deben masticar, triturar ni partir.

Dosis recomendada

• 150 mg dos veces al día, junto con terapia endocrina (dosificada según su propia ficha técnica).
• Cáncer de mama precoz: de forma continua durante 2 años, o hasta la recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Cáncer de mama avanzado o metastásico: de forma continua mientras el paciente se beneficie, o hasta toxicidad inaceptable.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Primera reducción a 100 mg dos veces al día; segunda reducción a 50 mg dos veces al día.
• Se controlan el hemograma y las aminotransferasas hepáticas antes del inicio, cada 2 semanas durante los 2 primeros meses, mensualmente durante los 2 meses siguientes y después según esté clínicamente indicado. Los umbrales recomendados antes del inicio son un recuento absoluto de neutrófilos de al menos 1.500/mm³, plaquetas de al menos 100.000/mm³ y hemoglobina de al menos 8 g/dl.
• La neutropenia de grado 3 o 4, la diarrea persistente de grado 2 o superior, el aumento de las aminotransferasas y la enfermedad pulmonar intersticial se manejan interrumpiendo la dosis y reanudándola con una dosis más baja. La neumonitis de grado 3 o 4, o las aminotransferasas por encima de 3 veces el límite superior con bilirrubina por encima de 2 veces el límite superior, requieren la suspensión definitiva.

Con inhibidores potentes de CYP3A4

Si no se puede evitar un inhibidor potente, se reduce la dosis a 100 mg dos veces al día (de 100 mg a 50 mg dos veces al día si ya se había reducido). Cuando se suspende el inhibidor, se vuelve a la dosis anterior después de 3 a 5 semividas del inhibidor.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; no hay datos en la insuficiencia grave, la enfermedad renal terminal ni la diálisis, por lo que se debe usar con precaución y vigilancia estrecha.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada (Child-Pugh A o B); en la insuficiencia grave (Child-Pugh C), se reduce la frecuencia de administración a una vez al día.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia por debajo de los 18 años.

Dosis omitida o vomitada

No tome una dosis adicional. Tome la siguiente dosis a su hora habitual.

Diarrea

La diarrea es el efecto adverso más frecuente. Los pacientes deben empezar a tomar un medicamento antidiarreico como loperamida a la primera deposición blanda, beber más líquidos e informar a su médico. La diarrea de grado 2 o superior puede requerir la interrupción o la reducción de la dosis.

Neutropenia e infecciones

La neutropenia es frecuente y las infecciones se producen con más frecuencia que con la terapia endocrina sola; se ha notificado sepsis neutropénica mortal en menos del 1 % de los pacientes con enfermedad metastásica. Los pacientes deben comunicar de inmediato cualquier fiebre.

Tromboembolia

Se han notificado episodios tromboembólicos venosos, y en estudios de cáncer de mama metastásico se ha observado un mayor riesgo de acontecimientos arteriales graves (ictus isquémico, infarto de miocardio). Se debe vigilar la aparición de signos de trombosis venosa profunda y de embolia pulmonar.

Función hepática y enfermedad pulmonar

Se deben vigilar las aminotransferasas como se describe más arriba. Puede producirse enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis; se deben investigar los síntomas respiratorios nuevos y suspender definitivamente el tratamiento ante acontecimientos de grado 3 o 4.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante al menos 3 semanas después de la última dosis.
• Embarazo: no se recomienda; los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción.
• Lactancia: las pacientes no deben dar el pecho durante el tratamiento.
• Fertilidad: los hallazgos en animales indican que la fertilidad masculina podría verse afectada.

Lactosa

Los comprimidos contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos.

Efecto sobre la conducción

Abemaciclib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir. Los pacientes que se sientan cansados o mareados deben tener precaución.

Los comprimidos de Verzenios no requieren condiciones especiales de conservación. Conservar en el blíster original, fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años desde la fabricación. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de un especialista con experiencia en el tratamiento del cáncer. Abemaciclib se toma en casa, por lo que se suministra, con receta, al paciente o a la clínica que lo trata.