Abémaciclib

L’abémaciclib est un inhibiteur sélectif, compétitif de l’ATP, des kinases dépendantes des cyclines 4 et 6, dont l’activité est la plus forte contre le complexe cycline D1–CDK4. Dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs, la signalisation des œstrogènes stimule l’expression de la cycline D ; ces tumeurs dépendent donc fortement de CDK4/6 pour franchir le point de restriction G1. Le blocage des kinases arrête le cycle cellulaire avant le début de la synthèse de l’ADN.

Mécanisme d’action

• Contrôle du cycle cellulaire : CDK4 et CDK6 se lient aux cyclines de type D et phosphorylent la protéine du rétinoblastome (Rb). La Rb phosphorylée libère les facteurs de transcription E2F, qui activent les gènes nécessaires au passage de la phase G1 à la phase S.
• Inhibition : l’abémaciclib empêche la phosphorylation de Rb ; E2F reste donc lié et la cellule est maintenue en phase G1. Chez les patients, une diminution de la phosphorylation de Rb et de la topoisomérase II alpha a été démontrée à des expositions thérapeutiques.
• Effet prolongé : dans des lignées cellulaires de cancer du sein à récepteurs des œstrogènes positifs, l’inhibition continue de la cible a empêché le rebond de la phosphorylation de Rb et a conduit à la sénescence cellulaire et à l’apoptose. C’est pourquoi l’abémaciclib est administré en continu plutôt que par cycles.
• Dépendance vis-à-vis de Rb : les cellules cancéreuses Rb négatives ou déplétées en Rb sont généralement moins sensibles in vitro.
• Métabolites actifs : les principaux métabolites circulants (N-désethylabémaciclib, hydroxyabémaciclib et hydroxy-N-désethylabémaciclib) sont à peu près aussi puissants que le principe actif et contribuent à son activité.
• Électrophysiologie cardiaque : aucun allongement cliniquement pertinent de l’intervalle QTc n’a été observé à des expositions à l’état d’équilibre.

Pharmacocinétique

• Absorption : lente ; pics de concentration plasmatique environ 8 heures après une dose, avec une biodisponibilité absolue d’environ 45 %. L’exposition augmente à peu près proportionnellement à la dose entre 50 et 200 mg. L’état d’équilibre est atteint en 5 jours avec une administration deux fois par jour. Un repas riche en graisses n’a pas d’effet cliniquement pertinent.
• Distribution : environ 96–98 % liés aux protéines plasmatiques ; volume de distribution d’environ 750 l, ce qui indique une large distribution tissulaire. Les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comparables aux concentrations plasmatiques de la fraction libre.
• Métabolisme : principalement hépatique, par le CYP3A4, en plusieurs métabolites actifs.
• Élimination : demi-vie d’élimination moyenne d’environ 25 heures ; clairance hépatique d’environ 22 l/h. Après une dose radiomarquée, environ 81 % ont été retrouvés dans les fèces (surtout sous forme de métabolites) et environ 3 % dans l’urine.
• Populations particulières : l’âge, le sexe et le poids corporel n’influencent pas l’exposition. Une insuffisance hépatique légère ou modérée ne modifie pas l’exposition ; une insuffisance hépatique sévère l’augmente.

L’abémaciclib est toujours utilisé en association avec une hormonothérapie.

• Cancer du sein précoce (traitement adjuvant) : adultes atteints d’un cancer du sein précoce à récepteurs hormonaux (RH) positifs, à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif, avec atteinte ganglionnaire et à haut risque de récidive. Chez les femmes pré- ou périménopausées, un inhibiteur de l’aromatase doit être associé à un agoniste de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH).
• Cancer du sein avancé ou métastatique : femmes atteintes d’un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique, en association avec un inhibiteur de l’aromatase ou le fulvestrant comme hormonothérapie initiale, ou chez des femmes ayant déjà reçu une hormonothérapie. Chez les femmes pré- ou périménopausées, l’hormonothérapie doit être associée à un agoniste de la LHRH.

• Hypersensibilité à l’abémaciclib ou à l’un des excipients.

Les effets indésirables les plus fréquents sont la diarrhée, les infections, la neutropénie, la leucopénie, l’anémie, la fatigue, les nausées, les vomissements, l’alopécie et la diminution de l’appétit. À l’exception de la neutropénie, de la leucopénie et de la diarrhée, les événements sévères (grade 3 ou supérieur) sont survenus chez moins de 5 % des patients.

Très fréquents (≥1/10) : infections, neutropénie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie, lymphopénie, diminution de l’appétit, céphalées, dysgueusie, sensations vertigineuses, diarrhée, vomissements, nausées, stomatite, alopécie, prurit, éruption cutanée, fièvre, fatigue, augmentation de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : larmoiement accru, thromboembolie veineuse (y compris thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire), pneumopathie interstitielle ou pneumonite, dyspepsie, affection unguéale, sécheresse cutanée, faiblesse musculaire.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : neutropénie fébrile, photopsie, kératite.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : érythème polymorphe.

Certaines réactions sont plus fréquentes dans le contexte métastatique que dans le contexte précoce, et inversement. La diarrhée débute généralement au cours de la première semaine environ du traitement et est la plus fréquente pendant le premier mois.

L’abémaciclib est métabolisé principalement par le CYP3A4 ; les modulateurs puissants de cette enzyme modifient donc fortement son exposition.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, posaconazole, voriconazole) : la clarithromycine a multiplié l’exposition à l’abémaciclib par 3,4. Éviter l’association ; si elle ne peut pas être évitée, réduire la dose d’abémaciclib (voir Administration et posologie).
• Inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4 : pas de modification de dose, mais surveiller étroitement la toxicité.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) : la rifampicine a réduit l’exposition à l’abémaciclib de 95 %. Éviter l’association en raison du risque de perte d’efficacité.
• Substrats de transporteurs : l’abémaciclib et ses métabolites actifs inhibent les transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K ; des interactions avec des substrats tels que le dofétilide peuvent donc survenir. L’augmentation de 37 % de l’exposition à la metformine observée dans une étude n’était pas cliniquement pertinente. La sécrétion tubulaire de la créatinine est également bloquée : la créatinine sérique augmente chez presque tous les patients sans baisse du débit de filtration glomérulaire, et revient à la valeur initiale à l’arrêt du traitement.
• Pamplemousse : le pamplemousse et le jus de pamplemousse inhibent le CYP3A4 et doivent être évités.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Les comprimés sont avalés entiers, pendant ou en dehors des repas, à peu près aux mêmes heures chaque jour ; ils ne doivent pas être mâchés, écrasés ni coupés.

Dose recommandée

• 150 mg deux fois par jour, avec une hormonothérapie (dosée selon son propre RCP).
• Cancer du sein précoce : en continu pendant 2 ans, ou jusqu’à la récidive de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• Cancer du sein avancé ou métastatique : en continu tant que le patient en tire un bénéfice, ou jusqu’à une toxicité inacceptable.

Adaptations de la dose en cas d’effets indésirables

• Première réduction à 100 mg deux fois par jour ; deuxième réduction à 50 mg deux fois par jour.
• La numération formule sanguine et les aminotransférases hépatiques sont contrôlées avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, mensuellement pendant les 2 mois suivants, puis selon l’indication clinique. Les seuils recommandés avant le début du traitement sont un nombre absolu de neutrophiles d’au moins 1 500/mm³, des plaquettes d’au moins 100 000/mm³ et une hémoglobine d’au moins 8 g/dl.
• Une neutropénie de grade 3 ou 4, une diarrhée persistante de grade 2 ou supérieur, une élévation des aminotransférases et une pneumopathie interstitielle sont prises en charge par l’interruption de la dose puis la reprise à une dose plus faible. Une pneumonite de grade 3 ou 4, ou des aminotransférases supérieures à 3 fois la limite supérieure avec une bilirubine supérieure à 2 fois la limite supérieure, imposent l’arrêt définitif.

Avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

Si un inhibiteur puissant ne peut pas être évité, réduire la dose à 100 mg deux fois par jour (de 100 mg à 50 mg deux fois par jour si elle a déjà été réduite). À l’arrêt de l’inhibiteur, revenir à la dose précédente après 3 à 5 demi-vies de celui-ci.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’adaptation de dose.
• Insuffisance rénale : pas d’adaptation en cas d’insuffisance légère ou modérée ; pas de données en cas d’insuffisance sévère, d’insuffisance rénale terminale ou de dialyse, donc utilisation avec prudence et sous surveillance étroite.
• Insuffisance hépatique : pas d’adaptation en cas d’insuffisance légère ou modérée (Child-Pugh A ou B) ; en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C), réduire la fréquence d’administration à une fois par jour.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée ou vomie

Ne pas prendre de dose supplémentaire. Prendre la dose suivante à l’heure habituelle.

Diarrhée

La diarrhée est l’effet indésirable le plus fréquent. Les patients doivent commencer un médicament antidiarrhéique tel que le lopéramide dès les premières selles molles, boire davantage de liquides et en informer leur médecin. Une diarrhée de grade 2 ou supérieur peut nécessiter l’interruption ou la réduction de la dose.

Neutropénie et infections

La neutropénie est fréquente et les infections surviennent plus souvent qu’avec l’hormonothérapie seule ; une septicémie neutropénique d’issue fatale a été rapportée chez moins de 1 % des patients atteints de la maladie métastatique. Les patients doivent signaler sans délai toute fièvre.

Thromboembolie

Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés, et un risque accru d’événements artériels graves (accident vasculaire cérébral ischémique, infarctus du myocarde) a été observé dans des études sur le cancer du sein métastatique. Rechercher les signes de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire.

Fonction hépatique et maladie pulmonaire

Surveiller les aminotransférases comme décrit ci-dessus. Une pneumopathie interstitielle ou une pneumonite peut survenir ; explorer tout nouveau symptôme respiratoire et arrêter définitivement en cas d’événement de grade 3 ou 4.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 semaines après la dernière dose.
• Grossesse : déconseillée ; les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction.
• Allaitement : les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
• Fertilité : les observations chez l’animal suggèrent que la fertilité masculine pourrait être altérée.

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas en prendre.

Effet sur la conduite

L’abémaciclib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules. Les patients qui se sentent fatigués ou ont des vertiges doivent être prudents.

Les comprimés de Verzenios ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Les conserver dans la plaquette d’origine, hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans à compter de la fabrication. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), sur ordonnance d’un spécialiste expérimenté dans le traitement du cancer. L’abémaciclib se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.