Doxorubicine

Doxorubicine is een anthracycline-antibioticum met krachtige antitumorwerking. Het is een van de meest effectieve en veelgebruikte chemotherapeutica en wordt vanwege zijn felrode kleur en aanzienlijke bijwerkingen vaak “red devil” genoemd.

Werkingsmechanisme

Doxorubicine oefent zijn antineoplastische werking uit via twee primaire, complementaire mechanismen:

• DNA-intercalatie en remming van topo-isomerase II: doxorubicine intercaleert via zijn vlakke antrachinonring tussen DNA-baseparen, gestabiliseerd door waterstofbruggen met DNA-basen. Dit introduceert torsiestress, destabiliseert nucleosomen (waardoor uitstoot en vervanging van nucleosomen optreedt) en houdt het topo-isomerase II–DNA-splitsingscomplex vast — waardoor de religatie van dubbelstrengsbreuken wordt voorkomen. De aanhoudende breuken stoppen replicatie en transcriptie en triggeren apoptose.
• Generatie van reactieve zuurstofsoorten (ROS): microsomaal NADPH-cytochroom P450-reductase reduceert doxorubicine tot een semichinonradicaal, dat in aanwezigheid van zuurstof opnieuw oxideert en superoxide, waterstofperoxide en hydroxylradicalen genereert. ROS beschadigen DNA, lipiden en eiwitten. Tumor- en myocardcellen zijn bijzonder gevoelig omdat ze een lagere antioxidantcapaciteit hebben (catalase, superoxide-dismutase) — wat zowel de antikankerwerking als de karakteristieke cardiotoxiciteit verklaart.

Cardiotoxiciteit-specifieke mechanismen (onderscheiden van antitumorwerking):

• Selectieve remming van de hartspier-genexpressie voor α-actine, troponine, myosine lichte keten 2 en het M-isovorm van creatinekinase, wat leidt tot verlies van myofibrillen.
• IJzerchelering met vorming van een doxorubicine-ijzercomplex dat lipidenperoxidatie katalyseert, onafhankelijk van vrije radicalen.
• De metaboliet doxorubicinol is de structuur die voornamelijk verantwoordelijk wordt gehouden voor de cardiotoxische effecten.

Farmacokinetiek

Conventioneel (niet-ingekapseld) doxorubicine vertoont lineaire PK; PEG-gestabiliseerd liposomaal doxorubicine (Doxil/Caelyx) is lineair bij 10–20 mg/m² maar niet-lineair bij 50 mg/m². Let op: niet oraal geabsorbeerd — moet IV worden toegediend.

• Verdelingsvolume: 700–1.100 L/m² (steady state ~809–1.214 L/m²) — uitgebreide weefseldistributie; doxorubicine is binnen 30 seconden na IV-toediening aantoonbaar in lever, longen, hart en nieren. Passeert de bloed-hersenbarrière niet.
• Eiwitbinding: ~75% (zowel doxorubicine als de belangrijkste metaboliet doxorubicinol), onafhankelijk van de plasmaconcentratie tot 1,1 µg/mL. Niet-ingekapseld geneesmiddel is in verschillende onderzoeken voor 50–85% gebonden.
• Metabolisme: drie routes — (1) twee-elektronen-reductie tot doxorubicinol (belangrijkste route, ~50% van het metabolisme) door aldo-keto-reductasen en carbonylreductasen; doxorubicinol is farmacologisch actief en de belangrijkste cardiotoxische structuur; (2) één-elektronen-reductie tot een semichinonvrij radicaal door NADPH-afhankelijke reductasen (drijft ROS-gemedieerde cardiotoxiciteit aan); (3) deglycosidering (1–2% van de dosis) tot doxorubicine-desoxyaglycon of -hydroxyaglycon. Ongeveer 50% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden.
• Halfwaardetijd (drie-fasen):
  • Distributiefase: ~5 minuten (snelle weefselopname).
  • Intermediaire fase: ~16,7 uur voor het moedermolecuul; ~31,7 uur voor de metabolieten.
  • Terminale halfwaardetijd: 20–48 uur (trage weefselafgifte).
  • Liposomale formulering (10 mg/m²): t½ eerste fase 4,7 ± 1,1 u, t½ tweede fase 52,3 ± 5,6 u. Bij 10–40 mg/m² liposomaal: t½α 3,76–5,2 u, t½β 39,1–55 u.
• Klaring: 324–809 mL/min/m² (volwassenen, via metabolisme en biliaire uitscheiding). Opmerkelijke interindividuele variabiliteit:
  • Verschil tussen geslachten: mannen ~1.088 mL/min/m² versus vrouwen ~433 mL/min/m².
  • Pediatrisch: kinderen >2 jaar ~1.540 mL/min/m²; zuigelingen <2 jaar ~813 mL/min/m².
• Uitscheiding: voornamelijk biliair/fecaal — ~40% van de dosis teruggevonden in de gal binnen 5 dagen; slechts 5–12% in de urine in dezelfde periode; <3% van de urineterugvinding is doxorubicinol.
• Liposomaal Cmax/AUC (10 mg/m²): Cmax 4,12 ± 0,215 µg/mL; AUC 277 ± 32,9 µg·u/mL.

Doxorubicine is werkzaam tegen talrijke kankers:

Borstkanker:

• Belangrijk onderdeel van AC-, TAC- en FAC-regimes
• Adjuvante en gemetastaseerde settings
• Een van de meest effectieve geneesmiddelen voor borstkanker

Lymfomen:

• Essentieel in het CHOP-regime voor non-hodgkinlymfoom
• ABVD-regime voor hodgkinlymfoom

Sarcomen:

• Standaardtherapie voor wekedelensarcomen
• Osteosarcoom, ewing-sarcoom (pediatrisch)

Andere kankers:

• Ovariumcarcinoom
• Blaaskanker (intravesicaal)
• Kleincellig longcarcinoom
• Wilmstumor
• Neuroblastoom
• Multipel myeloom

Geïndiceerd voor de behandeling van:

• Borstkanker (adjuvant en gemetastaseerd)
• Hodgkin- en non-hodgkinlymfoom
• Weke delen- en botsarcomen
• Ovariumcarcinoom
• Blaaskanker
• Longkanker (kleincellig)
• Maagcarcinoom
• Neuroblastoom
• Wilmstumor
• Acute lymfoblastische en myeloblastische leukemie

Wordt doorgaans gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica.

Absoluut:

• Ernstige overgevoeligheid voor doxorubicine of anthracyclinen
• Recent myocardinfarct
• Ernstige myocardiale insufficiëntie
• Eerdere behandeling met maximale cumulatieve doses doxorubicine of andere anthracyclinen
• Ernstige leverfunctiestoornis
• Ernstige myelosuppressie

Relatief:

• Eerdere bestraling van het mediastinum/pericardgebied
• Bestaande hartaandoening
• Zwangerschap en borstvoeding

Dosisbeperkende toxiciteit:

• Cardiotoxiciteit: meest ernstig — kan irreversibele cardiomyopathie en hartfalen veroorzaken
• Myelosuppressie: ernstig, dieptepunt na 10–14 dagen

Zeer vaak:

• Misselijkheid en braken (ernstig)
• Alopecia (vrijwel universeel, reversibel)
• Mucositis/stomatitis
• Diarree
• Beenmergsuppressie (anemie, neutropenie, trombocytopenie)
• Rode/oranje verkleuring van de urine (onschadelijk, duurt 1–2 dagen)

Vaak:

• Vermoeidheid
• Huidreacties
• Nagelveranderingen
• Conjunctivitis
• Hand-voetsyndroom (bij liposomale formulering)

Ernstige toxiciteiten:

• Cardiotoxiciteit (dosisbeperkend; afhankelijk van de cumulatieve dosis, drempel ~450–550 mg/m²):
  • Acuut (~11% incidentie, binnen dagen na toediening): reversibele myopericarditis, voorbijgaande LV-disfunctie, ECG-veranderingen; aritmieën bij tot 26% van de patiënten (sinustachycardie, premature contracties, supraventriculaire tachycardie).
  • Chronisch / laat (~1,7% incidentie): irreversibele gedilateerde cardiomyopathie en congestief hartfalen, maanden tot 20 jaar na de behandeling. Cumulatief-dosisrisico: 1% bij 300 mg/m²; tot 20% bij 500 mg/m² (driewekelijkse dosering).
  • Eenmaal CHF optreedt, is de 1-jaarsmortaliteit ongeveer 50% — wat vroege detectie en dosisbeperking cruciaal maakt.
• Extravasatie: vesicant — veroorzaakt bij lekkage ernstige weefselnecrose
• Secundaire maligniteiten: verhoogd risico op leukemie (zeldzaam)
• Tumorlysissyndroom: bij sterk prolifererende tumoren
• Hepatotoxiciteit: vooral bij leverfunctiestoornis

Typische regimes:

• 21-daagse cyclus: 60–75 mg/m² IV om de 3 weken
• Wekelijks: 20 mg/m² per week
• Varieert sterk per indicatie en combinatieregime

Cumulatieve dosislimiet:

• Maximale levensdosis: 450–550 mg/m² (risico op cardiotoxiciteit)
• Lager bij thoraxbestraling of andere cardiotoxische middelen
• Controle met echocardiogram/MUGA-scans

Dosisaanpassingen:

• Verlaag de dosis bij leverfunctiestoornis:
  • Bilirubine 1,2–3 mg/dL: 50% van de dosis
  • Bilirubine 3,1–5 mg/dL: 25% van de dosis
  • Bilirubine >5 mg/dL: niet aanbevolen
• Verlaag bij ernstige myelosuppressie

Toediening:

• Uitsluitend IV-infusie — NOOIT intrathecaal (fataal)
• Doorgaans toegediend gedurende 15–30 minuten
• Bij voorkeur via een centrale lijn (vermindert het risico op extravasatie)
• Vrij druppelende IV-lijn essentieel

• Trastuzumab, andere HER2-middelen: verhoogd risico op cardiotoxiciteit.
• Cyclofosfamide: versterkte cardiotoxiciteit.
• Paclitaxel: sequentie-afhankelijk — paclitaxel toegediend over 24 uur vóór doxorubicine vermindert de doxorubicine-klaring aanzienlijk en veroorzaakt diepere neutropenie en stomatitis dan de omgekeerde volgorde. Geef doxorubicine eerst.
• Ciclosporine: verhoogt de AUC van zowel doxorubicine als doxorubicinol (verminderde klaring van het moedermolecuul en verminderd metabolisme van de metaboliet). Resulteert in diepere en langduriger hematologische toxiciteit; coma en convulsies zijn gemeld.
• Hooggedoseerde progesteron (≥10 g IV gedurende 24 u met 60 mg/m² doxorubicine): versterkt de door doxorubicine geïnduceerde neutropenie en trombocytopenie.
• Verapamil: verhoogt de piekconcentraties van doxorubicine in het hart, waardoor de cardiotoxiciteit toeneemt (dierengegevens).
• Sterke CYP3A4-inductoren (rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid): kunnen de klaring van doxorubicine verhogen en de werkzaamheid verminderen.
• CYP3A4-remmers / pompelmoes: kunnen de doxorubicine-spiegels in serum verhogen.
• Hepatotoxische geneesmiddelen: verhoogde doxorubicine-toxiciteit door afhankelijkheid van hepatische klaring.
• Natriumheparine, fluorouracil: chemisch onverenigbaar in oplossing (er vormt zich een neerslag); niet mengen.
• Levende vaccins: vermijden tijdens de behandeling.

Cardiale monitoring:

• Cardiale beoordeling bij baseline (ECHO of MUGA)
• Controleer de LVEF vóór elke cyclus bij een cumulatieve dosis >300 mg/m²
• Staken bij significante daling van de LVEF

Preventie van extravasatie:

• Toediening via een goed liggende IV-lijn of centrale lijn
• Continu de infuusplaats bewaken
• Bij extravasatie:
  • Onmiddellijk de infusie onderbreken
  • Resterend geneesmiddel aspireren
  • IJs toepassen (geen warmte)
  • Overweeg dexrazoxaan (antidotum)
  • Bij ernstige gevallen plastische chirurgie raadplegen

Hantering:

• Cytotoxisch — zorgprofessionals moeten persoonlijke beschermingsmiddelen gebruiken
• Felrode kleur — waarschuw patiënten voor verkleuring van urine/tranen

Anti-emetica:

• Sterk emetogeen
• Profylactische 5-HT3-antagonisten + dexamethason vereist

Zwangerschap:

• Teratogeen — categorie D
• Effectieve anticonceptie vereist
• Kan foetale schade veroorzaken

Vruchtbaarheid:

• Kan permanente onvruchtbaarheid veroorzaken
• Bespreek het behoud van vruchtbaarheid vóór de behandeling

Niet gereconstitueerd:

• Bewaren bij 2–8 °C
• Tegen licht beschermen
• Niet invriezen

Na reconstitutie:

• Direct gebruiken of bewaren bij 2–8 °C gedurende maximaal 24 uur
• Tegen licht beschermen
• Restant weggooien

24 maanden bij correcte bewaring. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Recept vereist. Uitsluitend voor gebruik in het ziekenhuis/de oncologische kliniek. Toediening moet plaatsvinden door getrainde oncologische zorgverleners in een setting die in staat is om complicaties van chemotherapie en extravasatie te behandelen.