Bevacizumab

Bevacizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (IgG1) gericht tegen vasculaire endotheliale groeifactor A (VEGF-A). Door circulerend VEGF-A te neutraliseren blokkeert het een van de belangrijkste drijvende krachten van tumorangiogenese.

Werkingsmechanisme

VEGF-A is een belangrijk signaaleiwit bij tumorangiogenese: tumoren scheiden VEGF-A af om de groei van nieuwe bloedvaten te stimuleren, die zuurstof en voedingsstoffen aanvoeren naar groeiende tumoren en de vasculaire permeabiliteit verhogen.

Bevacizumab bindt alle biologisch actieve isovormen van VEGF-A en voorkomt activering van de receptoren VEGFR-1 en VEGFR-2, evenals van neuropilin-co-receptoren (NRP-1 en NRP-2). De stroomafwaartse effecten omvatten:

• Remming van de vorming van nieuwe bloedvaten in de tumor (antiangiogenese).
• Normalisatie van de bestaande tumor­vasculatuur, met snoei van afwijkende en lekkende vaten.
• Verminderde vasculaire permeabiliteit en lagere interstitiële druk binnen tumoren.
• Beperkte zuurstof- en voedingsstoftoevoer naar tumorweefsel.
• Verbeterde aflevering en werkzaamheid van gelijktijdig toegediende chemotherapie door vasculaire normalisatie.

Farmacokinetiek

• Halfwaardetijd: ongeveer 20 dagen (bereik 11–50 dagen), wat doseringsschema’s om de 2 weken of om de 3 weken mogelijk maakt.
• Steady state: bereikt na ongeveer 84–100 dagen regelmatige dosering.
• Distributie: grotendeels beperkt tot plasma en de vasculaire ruimte; verdelingsvolume ongeveer 3,29 L bij mannen en 2,39 L bij vrouwen.
• Eiwitbinding: bevacizumab bindt en neutraliseert >97% van het circulerende VEGF.
• Klaring: ongeveer 0,207 L/dag; de klaring neemt met ~30% toe bij patiënten met een gewicht van >114 kg en neemt met ~30% af bij patiënten met een gewicht van <49 kg. Mannen klaren bevacizumab ongeveer 26% sneller dan vrouwen.
• Eliminatie: geklaard via algemene eiwitkatabolisme, pinocytose, sequestratie door het reticulo-endotheliale systeem (RES) en target-gemedieerde geneesmiddel­distributie. Wordt niet gemetaboliseerd door hepatische enzymen en niet renaal intact uitgescheiden.
• Lineariteit: de farmacokinetiek is lineair en dosisproportioneel binnen het therapeutische bereik.

Bevacizumab heeft klinisch zinvol voordeel aangetoond bij diverse solide tumoren, vrijwel altijd in combinatie met chemotherapie of andere gerichte middelen. Verbeteringen in de progressievrije overleving zijn over alle indicaties consistent; de overlevingswinst is in geselecteerde settings aangetoond (met name eerstelijns gemetastaseerd colorectaal carcinoom, gevorderd ovariumcarcinoom en recidiverend cervixcarcinoom). Goedgekeurde regimes, behandellijnen en etikettering verschillen per regio.

Goedgekeurde oncologische indicaties (regionale variatie van toepassing):

• Gemetastaseerd colorectaal carcinoom — eerste- en tweedelijns, in combinatie met op fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapie.
• Niet-plaveiselcel niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) — eerstelijns, met op platina gebaseerde chemotherapie.
• Recidiverend glioblastoom — meestal als monotherapie.
• Gevorderd niercelcarcinoom — eerstelijns, in combinatie met interferon alfa.
• Epitheliaal ovarium-, eileider- en primair peritoneaal carcinoom — eerstelijns, recidiverend platinagevoelig en platinaresistent, inclusief onderhoud.
• Persisterend, recidiverend of gemetastaseerd cervixcarcinoom — in combinatie met chemotherapie.
• Hepatocellulair carcinoom — eerstelijns, in combinatie met atezolizumab (in regio’s waar dit regime is goedgekeurd).
• HER2-negatief gemetastaseerd mammacarcinoom — in combinatie met paclitaxel (afhankelijk van de regio; niet in alle rechtsgebieden goedgekeurd).

Off-label / overig gebruik (regio-afhankelijk): oogheelkundige aandoeningen, waaronder neovasculaire leeftijdsgebonden maculadegeneratie, diabetisch macula-oedeem en retinale veneuze occlusie (intravitreaal gebruik).

Absoluut:

• Overgevoeligheid voor bevacizumab of voor een van de hulpstoffen.
• Overgevoeligheid voor producten uit Chinese-hamster-ovariumcellen (CHO) of voor andere recombinante humane of gehumaniseerde antilichamen.
• Plaveiselcel-histologie bij NSCLC — vanwege het risico op ernstige pulmonale hemorragie.

Relatief / bijzondere voorzorgsmaatregelen:

• Onbehandelde CNS-metastasen.
• Recente hemoptoë (≥2,5 mL helderrood bloed).
• Actieve of recente significante bloeding.
• Recente grote chirurgische ingreep (binnen 28 dagen) of niet-genezende chirurgische wonden.
• Ernstige, ongecontroleerde hypertensie.
• Zwangerschap en borstvoeding.

Zeer vaak (>10%): hypertensie (de meest voorkomende bijwerking, tot ~42%), vermoeidheid, asthenie, diarree, buikpijn, misselijkheid, verminderde eetlust, proteïnurie, epistaxis, hoofdpijn, dyspneu, stomatitis.

Vaak (1–10%): veneuze en arteriële trombo-embolie, lichte bloeding (tandvleesbloeding, rectale bloeding), leukopenie en neutropenie, gewichtsverlies, dysgeusie, verhoogde tranenproductie, droge huid en andere huidtoxiciteit.

Ernstige bijwerkingen (lagere frequentie maar klinisch belangrijk):

• Cardiovasculair: ernstige hypertensie; arteriële trombo-embolische gebeurtenissen (beroerte, myocardinfarct, TIA, angina) bij ongeveer 2–5%; veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie) bij ongeveer 5–15%; congestief hartfalen, met name bij gelijktijdige of eerdere blootstelling aan anthracyclinen.
• Hemorragisch: ernstige bloeding bij 1–5% — meestal gastro-intestinaal, pulmonaal of in het centrale zenuwstelsel. Het risico op pulmonale hemorragie is sterk verhoogd bij plaveiselcel-NSCLC.
• Gastro-intestinaal: gastro-intestinale perforatie (0,3–3%), fistelvorming, anastomoselek.
• Wondheling: verminderde wondheling, wonddehiscentie, niet-genezende wonden en ulcera.
• Renaal: proteïnurie (tot ~40%, meestal licht en asymptomatisch); nefrotisch syndroom (zeldzaam); trombotische microangiopathie (zeldzaam).
• Neurologisch: posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES), ook reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) genoemd — zeldzaam, doorgaans reversibel na staken.
• Reproductief: ovariumfalen bij premenopauzale vrouwen.
• Overig: osteonecrose van de kaak (zeldzaam; verhoogd risico bij gelijktijdig gebruik van bisfosfonaten); infusiereacties (soms en meestal licht).

• Hepatische enzymen: bevacizumab ondergaat geen hepatisch metabolisme en heeft geen klinisch relevante cytochroom P450-interacties.
• Anthracyclinen (bijv. doxorubicine): verhoogd risico op congestief hartfalen.
• Sunitinib: verhoogd risico op microangiopathische hemolytische anemie bij combinatie.
• Bisfosfonaten: mogelijk verhoogd risico op osteonecrose van de kaak.
• Levende vaccins: vermijden tijdens de behandeling vanwege immunomodulerende effecten.

Hypertensie

Hypertensie is de meest voorkomende bijwerking. De bloeddruk dient regelmatig tijdens de behandeling te worden gecontroleerd en behandeld met standaard antihypertensieve therapie (streefwaarde over het algemeen <140/90 mmHg). Bij ernstige of ongecontroleerde hypertensie kan dosisonderbreking nodig zijn.

Proteïnurie

Controleer de urine-eiwitten periodiek. Kwantificeer (24-uurs urine of eiwit/creatinine-ratio) wanneer de proteïnurie volgens dipstick 2+ of hoger bedraagt. De behandeling wordt doorgaans onderbroken bij eiwituitscheiding ≥2 g/24 u en gestaakt bij ontwikkeling van een nefrotisch syndroom.

Wondheling en chirurgie

VEGF-remming verstoort de wondheling. Bevacizumab dient een bepaalde periode vóór een electieve chirurgische ingreep te worden gestaakt (vaak ten minste 28 dagen, langer bij grote chirurgie) en mag pas worden hervat zodra de wonden volledig genezen zijn.

Bloedingsrisico

Het risico op ernstige pulmonale hemorragie is sterk verhoogd bij plaveiselcel-NSCLC, waar bevacizumab gecontra-indiceerd is. Recente hemoptoë is eveneens een contra-indicatie.

Zwangerschap en vruchtbaarheid

Bevacizumab veroorzaakt foetale schade op basis van het werkingsmechanisme en gegevens uit dieronderzoek. Effectieve anticonceptie is vereist tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Het geneesmiddel kan de vruchtbaarheid bij vrouwen aantasten, waaronder vroegtijdig ovariumfalen bij premenopauzale vrouwen. De borstvoeding dient te worden gestaakt en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis niet te worden hervat.

Bijzondere patiëntengroepen

• Pediatrisch gebruik: beperkte gegevens; enig bewijs van verhoogde toxiciteit bij kinderen — beperkt tot gespecialiseerde oncologische centra.
• Ouderen (>65 jaar): verhoogd risico op arteriële trombo-embolische gebeurtenissen; werkzaamheid is vergelijkbaar.
• Nier- of leverfunctiestoornis: er zijn geen specifieke farmacokinetisch gestuurde aanpassingen vereist, maar nauwe klinische monitoring wordt aanbevolen.

• Originator: Genentech / Roche (op de markt als Avastin).
• Eerste handelsvergunning: FDA-goedkeuring in 2004 voor eerstelijns gemetastaseerd colorectaal carcinoom; EMA-goedkeuring volgde in 2005. De indicaties zijn sindsdien uitgebreid naar diverse solide tumoren.
• Biosimilars: bevacizumab was een van de eerste biologische oncologische middelen met meerdere goedgekeurde biosimilars. Belangrijke biosimilars zijn Mvasi (door de FDA goedgekeurd in 2017, door de EMA in 2018) en Zirabev (door de FDA en EMA goedgekeurd in 2019). In verdere regio’s zijn aanvullende biosimilars goedgekeurd.