Imatinib

Imatinib is een 2-fenylaminopyrimidine-derivaat met antineoplastische werking dat behoort tot de klasse van tyrosinekinaseremmers. Hoewel imatinib een aantal tyrosinekinasen remt, is het vrij selectief voor het BCR-ABL-fusie-eiwit dat door de Philadelphia-chromosoomtranslocatie wordt gevormd. De BCR-ABL-route stuurt veel stroomafwaartse cascades aan die sterk betrokken zijn bij neoplastische groei — Ras/MAPK (cellulaire proliferatie), Src/Pax/Fak/Rac (cellulaire motiliteit) en PI3K/AKT/BCL-2 (regulatie van apoptose). Hoewel normale cellen ook van deze paden afhankelijk zijn, hebben zij doorgaans redundante tyrosinekinasen die ondanks ABL-remming voortzetting van de functie mogelijk maken, terwijl BCR-ABL-afhankelijke kankercellen disproportioneel worden getroffen.

Werkingsmechanisme

Imatinib-mesilaat remt de BCR-ABL-tyrosinekinase door binding aan de ATP-bindingspocket in de actieve plaats en voorkomt zo de stroomafwaartse fosforylering van doeleiwitten. ABL-activering is overgeëxprimeerd in verschillende tumoren en is sterk betrokken bij de groei en overleving van kankercellen.

Imatinib remt ook de receptor-tyrosinekinasen voor platelet-derived growth factor (PDGFR-α en -β) en stamcelfactor / c-KIT en blokkeert daarmee PDGF- en SCF-gemedieerde cellulaire gebeurtenissen. In vitro remt imatinib de proliferatie van GIST-cellen met activerende c-KIT-mutaties en induceert apoptose.

Aanvullende bevestigde doelwitten (volgens het doelwitprofiel van DrugBank):

• BCR-ABL-fusiekinase — primair doelwit bij CML en Ph+ ALL.
• c-KIT (CD117) — drijvende kracht bij GIST en mestcelaandoeningen.
• PDGFR-α en -β — drijvende krachten bij DFSP, hypereosinofiel syndroom, MDS/MPN met PDGFR-herrangschikkingen.
• RET, CSF1R (FMS), DDR1, DDR2 — aanvullende kinasen die bij klinische concentraties worden geremd, wat bijdraagt aan bredere werking (bijv. onderdrukking van osteoclasten via CSF1R, fibrose-gerelateerde signalering via DDR1/2).

Farmacokinetiek

• Absorptie: goed oraal geabsorbeerd; gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid 98%. Cmax binnen 2–4 uur na de dosis. AUC stijgt evenredig met de dosis over het bereik van 25–1000 mg. Accumulatie in steady state 1,5–2,5-voudig bij eenmaal daagse dosering.
• Verdelingsvolume: Vd in steady state 295 ± 62,5 L bij volwassen CML-patiënten; 167 ± 84 L bij pediatrische patiënten (bij 340 mg/m²).
• Eiwitbinding: ~95% aan plasma-eiwitten (voornamelijk albumine en α₁-zuur glycoproteïne) bij klinisch relevante concentraties.
• Metabolisme: overwegend CYP3A4; kleinere bijdragen van CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6. De belangrijkste actieve metaboliet is het N-gedemethyleerde piperazinederivaat (CGP74588), met in-vitropotentie vergelijkbaar met de moedersubstantie. Imatinib is ook een mechanisme-gebaseerde remmer van CYP3A4, wat ten grondslag ligt aan verschillende klinisch significante geneesmiddelinteracties.
• Halfwaardetijd: ~18 uur (moedersubstantie); ~40 uur (actieve metaboliet CGP74588).
• Klaring: ~8 L/u (50 kg, leeftijd 50) tot ~14 L/u (100 kg, leeftijd 50); interpatiëntvariabiliteit ~40%.
• Uitscheiding: voornamelijk via de feces — ~81% van de dosis teruggevonden in 7 dagen (68% feces, 13% urine); 25% als onveranderd geneesmiddel (5% urine, 20% feces), de rest als metabolieten.
• Transporters: substraat van OCT1 (SLC22A1) voor cellulaire opname — een lage OCT1-activiteit in CML CD34+-cellen is een gedocumenteerd mechanisme van imatinib-resistentie. Ook substraat/remmer van P-glycoproteïne (ABCB1) en BCRP (ABCG2).

• Chronische myeloïde leukemie: complete cytogenetische respons bij 70–85% van nieuw gediagnosticeerde CML in chronische fase. De 10-jaarsoverleving is ongeveer 80–90% (ten opzichte van <20% in het pre-imatinib-tijdperk). Veel patiënten bereiken diepe moleculaire responsen.
• Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST): responspercentage 50–70% bij gevorderde ziekte; ziektecontrolepercentage >80%; aanzienlijk verbeterde overleving.

Chronische myeloïde leukemie:

• Nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) CML in chronische fase.
• CML in chronische fase, versnelde fase of blastencrisis na falen van interferon-alfa.

Gastro-intestinale stromale tumoren:

• KIT (CD117)-positieve niet-resectabele of gemetastaseerde GIST.
• Adjuvante behandeling na chirurgische resectie van KIT-positieve GIST.

Andere indicaties:

• Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL).
• Myelodysplastische/myeloproliferatieve aandoeningen geassocieerd met PDGFR-genherrangschikkingen.
• Agressieve systemische mastocytose zonder de D816V c-KIT-mutatie.
• Hypereosinofiel syndroom en chronische eosinofiele leukemie.
• Dermatofibrosarcoma protuberans.

• Overgevoeligheid voor imatinib of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap (veroorzaakt foetale schade).

Zeer vaak (>10%): oedeem (periorbitaal, onderbenen), misselijkheid, braken, diarree, spierkrampen, musculoskeletale pijn, huiduitslag, vermoeidheid, hoofdpijn.

Vaak (1–10%): myelosuppressie (anemie, neutropenie, trombocytopenie), buikpijn, dyspepsie, gewichtstoename, slapeloosheid.

Ernstig (minder vaak):

• Ernstige vochtretentie (pleurale effusie, pericardiale effusie, ascites, longoedeem).
• Ernstige huidreacties (syndroom van Stevens-Johnson — zeldzaam).
• Hepatotoxiciteit (verhoogde transaminasen, zelden ernstige hepatitis).
• Cardiotoxiciteit (hartfalen).
• Tumorlysissyndroom.
• Gastro-intestinale perforatie of bloeding.

• Sterke CYP3A4-remmers (ketoconazol, claritromycine, ritonavir): verhogen de imatinib-blootstelling.
• Sterke CYP3A4-inductoren (rifampicine, fenytoïne, sint-janskruid): verminderen de imatinib-blootstelling — vermijden.
• CYP3A4-substraten: imatinib is een mechanisme-gebaseerde CYP3A4-remmer en kan de blootstelling van gelijktijdig toegediende CYP3A4-substraten verhogen (bijv. simvastatine, bepaalde calciumantagonisten, immunosuppressiva).
• Warfarine: imatinib beïnvloedt het metabolisme van warfarine via CYP2C9-remming; overweeg in plaats daarvan laagmoleculaire heparine of controleer de INR nauwgezet.
• Paracetamol (acetaminofen): imatinib kan de blootstelling verhogen.

Voedingsinteracties

• Vermijd pompelmoesproducten: pompelmoes remt het CYP3A4-metabolisme en kan de imatinibspiegels in serum verhogen.
• Sint-janskruid: induceert CYP3A4 — kan de imatinib-concentratie in serum verlagen; vermijden.
• Inname met voedsel en een groot glas water: vermindert maagirritatie.

Standaarddosering

• CML, chronische fase: 400 mg oraal eenmaal daags.
• CML, versnelde fase of blastencrisis: 600 mg eenmaal daags.
• GIST: 400 mg eenmaal daags; kan bij ziekteprogressie worden verhoogd tot 600–800 mg.

Innemen met een maaltijd en een groot glas water. Tabletten moeten heel worden doorgeslikt. Indien de patiënt niet kan slikken, kunnen de tabletten in water of appelsap worden gedispergeerd.

Monitoring

• Volledig bloedbeeld: aanvankelijk wekelijks, daarna maandelijks.
• Leverfunctietests: maandelijks; vaker bij afwijkende uitgangswaarden.
• Gewicht en oedeem: beoordelen bij elk bezoek.
• Zwangerschapstest: vóór de start bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Zwangerschap

Imatinib is zeer teratogeen. Effectieve anticonceptie is vereist tijdens de behandeling en het geneesmiddel dient ten minste 15 dagen vóór een geplande zwangerschap te worden gestaakt.

Beheer van veelvoorkomende bijwerkingen

• Oedeem: diuretica; dosisverlaging bij ernstig oedeem.
• Misselijkheid: innemen met voedsel en een groot glas water; zo nodig anti-emetica.
• Spierkrampen: kinine; suppletie met calcium en magnesium.
• Huiduitslag: antihistaminica, topische corticosteroïden; systemische corticosteroïden bij ernstige reacties.

Bewaren op kamertemperatuur, beneden 30 °C. Tegen vocht beschermen. Buiten het bereik van kinderen bewaren.

3 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Recept vereist. Voorschrijven door een gespecialiseerde oncoloog of hematoloog is doorgaans vereist. Opmerking: de gecentraliseerde EMA-handelsvergunning voor het originator-merk is in oktober 2023 ingetrokken; imatinib blijft breed beschikbaar als generiek en via nationale handelsvergunningen in heel Europa en wereldwijd.