BCG-intravesicale therapie

Intravesicale Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-therapie maakt gebruik van een levend verzwakte mycobacteriële stam, rechtstreeks in de blaas geïnstilleerd als immuuntherapie voor niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC). Het is een van de meest effectieve behandelingen voor hooggradige NMIBC en carcinoma in situ (CIS).

Werkingsmechanisme

Na intravesicale instillatie komt BCG in direct contact met het urotheel van de blaas en met eventueel restende tumorcellen. Het zet een cascade van lokale en adaptieve immuunresponsen in gang:

• Activeert dendritische cellen en macrofagen.
• Rekruteert T-cellen en andere lymfocyten naar de blaaswand.
• Versterkt zowel de cellulaire als de humorale immuniteit.
• Heeft directe cytotoxische effecten op tumorcellen en induceert apoptose.
• Bevordert langdurige immuunsurveillance tegen recidief van de tumor.

Opmerking: dit is intravesicale immuuntherapie, niet het BCG-vaccin voor de preventie van tuberculose — hoewel het onderliggende organisme hetzelfde is, verschillen route, dosis en klinisch doel volledig.

• Vermindert het tumorrecidief met ongeveer 40–50% ten opzichte van intravesicale chemotherapie.
• Vermindert de progressie naar spierinvasieve ziekte met ongeveer 25–40%.
• Volledige responspercentages van 70–90% bij patiënten met carcinoma in situ.
• Wordt beschouwd als de gouden standaard voor hooggradige NMIBC en CIS, superieur aan intravesicaal mitomycine C en doxorubicine.

Niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC), in het bijzonder:

• Hooggradige Ta-, T1-tumoren.
• Carcinoma in situ (CIS) — meest responsief.
• Na transurethrale resectie van een blaastumor (TURBT).
• Zowel als inductietherapie als als onderhoudstherapie.

Behandeldoelen: tumorrecidief voorkomen, progressie naar spierinvasieve ziekte voorkomen, de blaasfunctie behouden en de noodzaak voor radicale cystectomie verminderen.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of een hulpstof.
• Immuungecompromitteerde patiënten — aangeboren of verworven immuundeficiëntie, hiv-positief, leukemie, lymfoom of patiënten die cytostatica, radiotherapie of systemische corticosteroïden krijgen.
• Actieve tuberculose of huidige behandeling met anti-tuberculosemiddelen.
• Eerdere bestraling van de blaas.
• Zwangerschap en borstvoeding.
• Instillatie binnen 2–3 weken na TUR, biopsie of traumatische katheterisatie.
• Blaasperforatie.
• Acute urineweginfectie.

Kritieke routewaarschuwing

BCG-Medac mag niet subcutaan, intradermaal, intramusculair of intraveneus worden toegediend en mag niet worden gebruikt voor vaccinatie. Het product is uitsluitend bestemd voor intravesicale instillatie.

Lokale bijwerkingen treden op bij ongeveer 90% van de patiënten; de cystitis en inflammatoire reactie worden beschouwd als essentieel voor het antitumor-effect.

Zeer vaak (≥1/10)

Cystitis, blaasgranuloom, asymptomatische granulomateuze prostatitis; voorbijgaande systemische BCG-reactie (koorts <38,5 °C, griepachtige symptomen, malaise); frequent urineren met ongemak; misselijkheid; vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10)

Diarree, buikpijn, myalgie, koorts >38,5 °C, urine-incontinentie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100)

Urineweginfectie, orchitis, epididymitis, symptomatische granulomateuze prostatitis, hepatitis, ernstige systemische BCG-reactie, BCG-sepsis, miliaire pneumonitis, huidabces, syndroom van Reiter (reactieve artritis, conjunctivitis, urethritis — vooral bij HLA-B27-positieve patiënten), cytopenie, anemie, hypotensie, pulmonaal granuloom, huiduitslag, artritis, macroscopische hematurie, urineretentie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000)

Vasculaire infectie (bijv. geïnfecteerd aneurysma), nierabces, cervicale lymfadenitis.

Zeer zelden (<1/10.000)

BCG-infectie van implantaten/grafts, regionale lymfeknoopinfectie, osteomyelitis, peritonitis, chorioretinitis, vasculitis.

Ernstige systemische BCG-infectie

Ernstige systemische BCG-infecties/reacties zijn gemeld bij minder dan 5% van de patiënten. Een traumatische instillatie kan septische BCG-gebeurtenissen met mogelijke septische shock uitlokken. Een opflakkering van een latente BCG-infectie kan jaren na de behandeling optreden, met koorts en gewichtsverlies van onbekende oorsprong als presentatie — patiënten moeten op de lange termijn alert blijven op deze mogelijkheid.

Inductietherapie

• Eén flacon gereconstitueerd volgens voorschrift, eenmaal per week intravesicaal geïnstilleerd gedurende 6 weken.
• Begin ongeveer 2–3 weken na transurethrale resectie (TUR) of blaasbiopsie, mits er geen macroscopische hematurie of belangrijke blaasirritatie aanwezig is.
• De suspensie wordt 2 uur in de blaas gehouden; de patiënt verandert regelmatig van houding (rugligging, buikligging, linker- en rechterzijligging) om het mucosale contact te maximaliseren.
• De vochtinname dient beperkt te zijn vanaf 4 uur vóór tot 2 uur na de instillatie.

Onderhoudstherapie

Volgens het schema van de BCG-Medac SmPC:

• 3 wekelijkse instillaties in de maanden 3, 6 en 12 na aanvang.
• Voortgezet met intervallen van 6 maanden (cycli van 3 instillaties) gedurende maximaal 3 jaar in totaal.

Vereisten vóór de behandeling

• TURBT moet vóór BCG-therapie worden uitgevoerd om macroscopische tumor te verwijderen.
• 2–3 weken na TURBT wachten voor voldoende blaasgenezing.
• Behandel een eventuele actieve urineweginfectie vóór BCG.

Toedieningstechniek

• Aseptische katheterisatie.
• Instilleer de BCG-suspensie in de blaas.
• Klem de katheter af en verwijder deze daarna.
• De patiënt houdt de BCG-suspensie ~2 uur vast en verandert regelmatig van houding.
• Na het urineren dient BCG-bevattende urine te worden geïnactiveerd met bleekwater of een ander desinfectiemiddel.

Instructies voor de patiënt

• Handhaaf hydratie om de urine te verdunnen.
• Vermijd seksueel contact gedurende 48 uur na de instillatie (theoretisch transmissierisico).
• Giet gedurende 15 minuten na het urineren bleekwater in het toilet voordat u doorspoelt, gedurende de eerste 6 uur na elke dosis.

BCG is gevoelig voor antituberculose-geneesmiddelen, waaronder ethambutol, streptomycine, p-aminosalicylzuur, isoniazide en rifampicine, evenals voor antibiotica zoals fluorochinolonen, doxycycline en gentamicine. Resistentie is gedocumenteerd tegen pyrazinamide en cycloserine. Antibioticagebruik tijdens de therapie inactiveert de BCG en maakt het noodzakelijk de instillatie uit te stellen tot de antibioticakuur is voltooid.

Systemische immunosuppressiva kunnen de werkzaamheid van BCG verminderen en zijn gecontra-indiceerd. Levende vaccins dienen tijdens BCG-therapie te worden vermeden. Intravesicale chemotherapie mag in geselecteerde protocollen vóór BCG worden gebruikt.

Patiëntenvoorlichting (cruciaal)

• Verwacht dysurie, frequente mictie en aandrang gedurende 24–48 uur (normaal, geen infectie).
• Inactiveer BCG-bevattende urine met bleekwater gedurende de eerste 6 uur na elke dosis.
• Handhaaf hydratie.
• Meld koorts >38,5 °C, ernstige symptomen of aanhoudende symptomen.
• Vermijd seksueel contact gedurende 48 uur.

Beheer van koorts

Lichte koorts treedt op bij 10–15% van de patiënten na BCG. Meestal zelflimiterend. NSAID’s kunnen voor het comfort worden gebruikt. Zoek medische hulp bij koorts >38,5 °C of aanhoudende koorts.

Ernstige BCG-toxiciteit (“BCG-itis”)

• Symptomen: hoge koorts (>39 °C), ernstige systemische symptomen, ernstige aanhoudende dysurie.
• Behandeling: antituberculose-therapie met isoniazide 5 mg/kg per dag, rifampicine 10 mg/kg per dag en ethambutol 15 mg/kg per dag, voortgezet gedurende 3–6 maanden.
• Staak de intravesicale BCG; geen rechallenge.
• Bij sepsis: opname in het ziekenhuis.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

Gegevens over zwangerschap zijn afwezig of beperkt; BCG-Medac wordt niet aanbevolen tijdens zwangerschap en is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding. Intravesicale BCG-therapie beïnvloedt de spermatogenese ongunstig en kan oligospermie of azoöspermie veroorzaken; mannen in de reproductieve leeftijd dienen geadviseerd te worden om advies in te winnen over spermabehoud vóór het starten van de therapie. Seksueel contact dient gedurende één week na elke instillatie te worden vermeden of beschermd.

Immuungecompromitteerde patiënten

Vermijd bij patiënten met ernstige immunosuppressie. Specifiek gecontra-indiceerd bij:

• Hiv met CD4 <200.
• Patiënten die biologische middelen of TNF-remmers gebruiken.
• Andere ernstig immuungesupprimeerde toestanden (risico op gedissemineerde BCG-infectie).

Monitoring

• Urineanalyse of urinekweek vóór elke instillatie.
• Koorts- en symptoomdagboek.
• Cystoscopische surveillance op de lange termijn volgens protocol.

Falen van de behandeling

Ongeveer 20–30% van de patiënten reageert niet. Opties zijn onder meer herhaling van de BCG-inductie, alternatieve onderhoudsprotocollen, intravesicale chemotherapie of radicale cystectomie.

Bewaar ongeopende flacons bij 2–8 °C, beschermd tegen licht. Het vriesdrooggedroogde preparaat moet direct vóór gebruik onder aseptische omstandigheden worden gereconstitueerd. Na reconstitutie direct gebruiken en het ongebruikte deel weggooien.

2 jaar ongeopend, bewaard bij 2–8 °C in de oorspronkelijke verpakking en beschermd tegen licht. Niet invriezen. Eenmaal gereconstitueerd direct gebruiken. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Recept vereist. Toediening door getrainde urologisch zorgverleners in klinische settings met adequate patiëntenvoorlichting en ondersteunende zorg.