Vildagliptine

Vildagliptine is een krachtige en selectieve remmer van dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), in de SmPC beschreven als een lid van de klasse van de eilandjesversterkers. Na een dosis remt het de DPP-4-activiteit snel en volledig, waardoor de nuchtere spiegels en de spiegels na de maaltijd van de incretinehormonen GLP-1 en GIP stijgen.

Werkingsmechanisme

• DPP-4-remming: DPP-4 knipt en inactiveert de incretinehormonen GLP-1 (glucagonachtig peptide-1) en GIP (glucoseafhankelijk insulinotroop polypeptide) normaal gesproken kort nadat de darm ze heeft vrijgegeven. Vildagliptine blokkeert het enzym, zodat er meer actief incretine in het bloed blijft.
• Bètacellen: hogere incretinespiegels maken de bètacellen gevoeliger voor glucose en verbeteren de glucoseafhankelijke insulinesecretie. In onderzoeken verbeterde 50–100 mg per dag markers van de bètacelfunctie, waaronder de verhouding tussen proinsuline en insuline en de respons op een maaltijdtolerantietest.
• Alfacellen: een hoger GLP-1 maakt ook de alfacellen gevoeliger voor glucose, zodat de glucagonsecretie beter bij de glucosespiegel past.
• Glucoseproductie: de grotere verhouding tussen insuline en glucagon tijdens hyperglykemie verlaagt de glucoseproductie door de lever, nuchter en na de maaltijd, en verlaagt zo de bloedglucose.
• Normale glucose: bij mensen met normale glucosespiegels stimuleert vildagliptine de insulinesecretie niet en verlaagt het de glucose niet. De vertraging van de maagontlediging waarvan bekend is dat een verhoogd GLP-1 die veroorzaakt, wordt met vildagliptine niet gezien.

Farmacokinetiek

• Absorptie: wordt nuchter snel geabsorbeerd, met piekplasmaspiegels na 1,7 uur. Voedsel vertraagt de piek tot 2,5 uur en verlaagt de Cmax met 19% maar verandert de totale blootstelling (AUC) niet, zodat de tabletten met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen. De absolute biologische beschikbaarheid is 85%.
• Distributie: de plasma-eiwitbinding is laag (9,3%) en vildagliptine verdeelt zich gelijk over plasma en rode bloedcellen. Het distributievolume bij steady state na intraveneuze toediening is 71 liter, wat wijst op distributie buiten de bloedvaten.
• Metabolisme: metabolisme is de belangrijkste eliminatieroute (69% van de dosis). De belangrijkste metaboliet (LAY151) is farmacologisch inactief; het is het hydrolyseproduct van de cyanogroep en is goed voor 57% van de dosis. Daarna volgen een glucuronide en de amidehydrolyseproducten (4% van de dosis). De nier kan een belangrijke plaats van hydrolyse zijn, en DPP-4 draagt er gedeeltelijk toe bij. CYP450-enzymen metaboliseren vildagliptine niet in meetbare mate, en in vitro remt of induceert het ze niet.
• Eliminatie: na een radioactief gemerkte orale dosis werd ongeveer 85% uitgescheiden in de urine en 15% in de feces; onveranderd vildagliptine in de urine was goed voor 23% van de dosis. Na intraveneuze toediening is de totale plasmaklaring 41 l/u en de renale klaring 13 l/u, en de gemiddelde halfwaardetijd is ongeveer 2 uur (ongeveer 3 uur na een orale dosis).
• Speciale populaties: de dosis wordt aangepast bij matige of ernstige nierfunctiestoornis, en vildagliptine wordt niet gebruikt bij leverfunctiestoornis (zie Toediening en dosering). Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig.

Vildagliptine is geïndiceerd als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging om de glykemische controle te verbeteren bij volwassenen met diabetes mellitus type 2:

• Monotherapie: bij patiënten bij wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intolerantie.
• Combinatietherapie: in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes, waaronder insuline, wanneer deze geen voldoende glykemische controle geven (de SmPC geeft de beschikbare gegevens over de verschillende combinaties).

De vaste combinatie van vildagliptine met metformine (Eucreas, Icandra, Zomarist) is een afzonderlijk geneesmiddel met eigen productinformatie.

• Overgevoeligheid voor vildagliptine of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig van 5.451 patiënten die vildagliptine 100 mg per dag (tweemaal daags 50 mg) kregen in dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken van ten minste 12 weken. De meeste reacties waren mild en voorbijgaand en maakten het stoppen van de behandeling niet nodig, en er werd geen verband gevonden met leeftijd, etnische afkomst, duur van de blootstelling of dagdosis. Hypoglykemie is gemeld wanneer vildagliptine wordt gecombineerd met een sulfonylureumderivaat of insuline, en het risico op acute pancreatitis is gemeld.

Zeer vaak (≥1/10): nasofaryngitis.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie van de bovenste luchtwegen, duizeligheid, hoofdpijn, tremor, wazig zien, obstipatie, misselijkheid, gastro-oesofageale refluxziekte, diarree, buikpijn (waaronder pijn in de bovenbuik), braken, hyperhidrose, huiduitslag, pruritus, dermatitis, artralgie, myalgie, asthenie, perifeer oedeem.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): hypoglykemie, flatulentie, urticaria, erectiele disfunctie, vermoeidheid, koude rillingen, abnormale leverfunctietests, gewichtstoename.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): pancreatitis.

Niet bekend (ervaring na het in de handel brengen): hepatitis, exfoliatieve en bulleuze huidlaesies waaronder bulleus pemfigoïd, cutane vasculitis.

Zeldzame gevallen van leverfunctiestoornis, waaronder hepatitis, zijn gemeld. Ze verliepen over het algemeen zonder symptomen, en de levertests keerden na het stoppen van de behandeling terug naar normaal.

Vildagliptine heeft een laag interactiepotentieel. Het is geen substraat van cytochroom P450-enzymen en remt of induceert ze niet, dus het is niet waarschijnlijk dat het interacties geeft met geneesmiddelen die substraten, remmers of inductoren van deze enzymen zijn.

• ACE-remmers: bij patiënten die tegelijkertijd een ACE-remmer gebruiken kan er een verhoogd risico op angio-oedeem zijn.
• Geneesmiddelen die het bloedglucoseverlagende effect verzwakken: net als bij andere orale antidiabetica kan het effect worden verminderd door bepaalde werkzame stoffen, waaronder thiaziden, corticosteroïden, schildklierpreparaten en sympathicomimetica.
• Sulfonylureumderivaten: het risico op hypoglykemie neemt toe en een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat kan worden overwogen.
• Andere orale antidiabetica: onderzoeken met pioglitazon, metformine en glibenclamide toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties.
• Digoxine en warfarine: geen klinisch relevante farmacokinetische interacties bij gezonde proefpersonen, hoewel dit niet is vastgesteld in de doelpopulatie.
• Amlodipine, ramipril, valsartan en simvastatine: geen klinisch relevante farmacokinetische interacties bij gezonde proefpersonen.
• Voedsel: vildagliptine kan met of zonder maaltijd worden ingenomen.

Vildagliptine wordt via de mond ingenomen, met of zonder maaltijd.

Aanbevolen dosis

• 100 mg per dag, als 50 mg ’s ochtends en 50 mg ’s avonds, bij gebruik als monotherapie, met metformine, met een thiazolidinedion, met metformine en een sulfonylureumderivaat, of met insuline (met of zonder metformine).
• Eenmaal daags 50 mg ’s ochtends bij gebruik in duale combinatie met een sulfonylureumderivaat; in deze groep was 100 mg per dag niet effectiever dan eenmaal daags 50 mg. Een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat kan worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen.
• Doses boven 100 mg worden niet aanbevolen.
• De veiligheid en werkzaamheid van vildagliptine als orale drievoudige therapie met metformine en een thiazolidinedion zijn niet vastgesteld.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte stoornis (creatinineklaring 50 ml/min of meer). Bij een matige of ernstige stoornis, of terminale nierziekte, is de dosis eenmaal daags 50 mg.
• Leverfunctiestoornis: vildagliptine mag niet worden gebruikt, ook niet bij patiënten bij wie ALAT of ASAT vóór de behandeling meer dan 3 keer de bovengrens van normaal bedraagt.
• Kinderen en adolescenten: niet aanbevolen onder de 18 jaar; veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld en er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste dosis

Neem een gemiste dosis in zodra u eraan denkt. Neem op dezelfde dag geen dubbele dosis.

Algemeen

Vildagliptine is geen vervanging van insuline bij patiënten die insuline nodig hebben. Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.

Leverfunctie

Leverfunctietests moeten vóór de start van de behandeling worden uitgevoerd om de uitgangswaarde vast te stellen, daarna elke drie maanden in het eerste jaar en vervolgens periodiek. Bij een patiënt bij wie de transaminasen stijgen, moet een tweede test worden uitgevoerd om de bevinding te bevestigen, en daarna frequente tests totdat de waarden weer normaal zijn. Als een verhoging van ASAT of ALAT van 3 keer de bovengrens van normaal of meer aanhoudt, wordt aanbevolen vildagliptine te stoppen. Patiënten die geelzucht of andere tekenen van leverfunctiestoornis ontwikkelen, moeten ermee stoppen. Na het stoppen en het normaliseren van de tests mag de behandeling niet opnieuw worden gestart.

Nierfunctiestoornis

De ervaring bij terminale nierziekte onder hemodialyse is beperkt, dus vildagliptine moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.

Hartfalen

In een onderzoek bij patiënten met hartfalen van NYHA-functionele klasse I–III veranderde vildagliptine de linkerventrikelfunctie niet en verergerde het bestaand congestief hartfalen niet in vergelijking met placebo. De ervaring in klasse III is beperkt en de resultaten zijn niet doorslaggevend. Er is geen ervaring in klasse IV en gebruik wordt niet aanbevolen.

Huidaandoeningen

In niet-klinische onderzoeken verschenen bij apen huidlaesies, waaronder blaarvorming en ulceratie, aan de extremiteiten. Ze kwamen in klinische onderzoeken niet vaker voor, hoewel de ervaring bij patiënten met diabetische huidcomplicaties beperkt was, en na het in de handel brengen zijn bulleuze en exfoliatieve huidlaesies gemeld. Controle op blaarvorming of ulceratie wordt aanbevolen als onderdeel van de routinematige diabeteszorg.

Acute pancreatitis

Vildagliptine is in verband gebracht met acute pancreatitis. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het kenmerkende symptoom, aanhoudende hevige buikpijn. Bij een vermoeden van pancreatitis moet vildagliptine worden gestopt, en als pancreatitis wordt bevestigd, mag vildagliptine niet opnieuw worden gestart. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met acute pancreatitis in de voorgeschiedenis.

Hypoglykemie

Van sulfonylureumderivaten is bekend dat ze hypoglykemie veroorzaken, dus patiënten die vildagliptine met een sulfonylureumderivaat gebruiken, kunnen risico lopen. Een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat kan worden overwogen.

Lactose en natrium

Elke tablet bevat 47,82 mg lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Elke tablet bevat ook minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen adequate gegevens bij zwangere vrouwen, en dieronderzoek toonde bij hoge doses reproductietoxiciteit. Het risico voor de mens is onbekend, dus vildagliptine mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
• Borstvoeding: het is niet bekend of vildagliptine in de moedermelk bij de mens terechtkomt; bij dieren gebeurt dat wel. Het mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen onderzoeken naar de vruchtbaarheid bij de mens uitgevoerd.

Invloed op de rijvaardigheid

Er zijn geen onderzoeken naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen uitgevoerd. Patiënten die zich duizelig voelen, moeten het besturen van voertuigen of het bedienen van machines vermijden.

Bewaar de tabletten in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht. Er is geen speciale temperatuur vereist en koeling is niet nodig. De tabletten worden geleverd in aluminium/aluminium (PA/Al/PVC//Al) blisterverpakkingen, in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 of 336 tabletten en in multiverpakkingen van 336 (3 verpakkingen van 112); mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht. Sommige generieken vermelden geen speciale bewaarcondities; volg de etikettering van het geleverde product.

3 jaar.

Alleen op recept (Rx): het geneesmiddel is onderworpen aan een medisch recept (bijlage II B) en is niet beperkt tot specialisten. Vildagliptine wordt thuis ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of de behandelende kliniek.