Vildagliptina

A vildagliptina é um inibidor potente e seletivo da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), descrito no RCM como um membro da classe dos potenciadores das ilhotas. Após uma dose, inibe de forma rápida e completa a atividade da DPP-4, o que aumenta os níveis em jejum e após as refeições das hormonas incretinas GLP-1 e GIP.

Mecanismo de ação

• Inibição da DPP-4: a DPP-4 normalmente corta e inativa as hormonas incretinas GLP-1 (péptido-1 semelhante ao glucagon) e GIP (polipéptido insulinotrópico dependente da glucose) pouco depois de o intestino as libertar. A vildagliptina bloqueia-a, pelo que permanece mais incretina ativa no sangue.
• Células beta: níveis mais elevados de incretinas tornam as células beta mais sensíveis à glucose e melhoram a secreção de insulina dependente da glucose. Em estudos, 50–100 mg por dia melhoraram marcadores da função das células beta, incluindo a razão pró-insulina/insulina e a resposta a um teste de tolerância a uma refeição.
• Células alfa: um GLP-1 mais elevado também torna as células alfa mais sensíveis à glucose, de modo que a secreção de glucagon é mais adequada ao nível de glucose.
• Produção de glucose: a maior razão insulina/glucagon durante a hiperglicemia reduz a produção hepática de glucose em jejum e após as refeições e, assim, reduz a glucose no sangue.
• Glucose normal: em pessoas com níveis normais de glucose, a vildagliptina não estimula a secreção de insulina nem reduz a glucose. O atraso do esvaziamento gástrico que se sabe ser causado por um GLP-1 elevado não é observado com a vildagliptina.

Farmacocinética

• Absorção: absorvida rapidamente em jejum, com níveis plasmáticos máximos às 1,7 horas. Os alimentos atrasam o pico para as 2,5 horas e reduzem a Cmax em 19%, mas não alteram a exposição global (AUC), pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos. A biodisponibilidade absoluta é de 85%.
• Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (9,3%), e a vildagliptina distribui-se igualmente entre o plasma e os glóbulos vermelhos. O volume de distribuição no estado estacionário após administração intravenosa é de 71 litros, o que sugere distribuição fora dos vasos sanguíneos.
• Metabolismo: o metabolismo é a principal via de eliminação (69% da dose). O metabolito principal (LAY151) é farmacologicamente inativo; é o produto de hidrólise do grupo ciano e representa 57% da dose. Seguem-se um glucuronido e os produtos de hidrólise da amida (4% da dose). O rim pode ser um local importante de hidrólise, e a DPP-4 contribui em parte. As enzimas CYP450 não metabolizam a vildagliptina numa medida quantificável, e in vitro esta não as inibe nem as induz.
• Eliminação: após uma dose oral radiomarcada, cerca de 85% foram excretados na urina e 15% nas fezes; a vildagliptina inalterada na urina representou 23% da dose. Após administração intravenosa, a depuração plasmática total é de 41 l/h e a depuração renal de 13 l/h, e a semivida média é de cerca de 2 horas (cerca de 3 horas após uma dose oral).
• Populações especiais: a dose é ajustada no compromisso renal moderado ou grave, e a vildagliptina não é utilizada no compromisso hepático (ver Administração e posologia). Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos.

A vildagliptina está indicada como complemento da dieta e do exercício físico para melhorar o controlo glicémico em adultos com diabetes mellitus tipo 2:

• Monoterapia: em doentes nos quais a metformina é inadequada devido a contraindicações ou intolerância.
• Terapêutica de associação: em associação com outros medicamentos para o tratamento da diabetes, incluindo a insulina, quando estes não proporcionam um controlo glicémico adequado (o RCM apresenta os dados disponíveis sobre as diferentes associações).

A associação de dose fixa de vildagliptina com metformina (Eucreas, Icandra, Zomarist) é um medicamento distinto, com informação própria sobre o produto.

• Hipersensibilidade à vildagliptina ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados de segurança provêm de 5451 doentes que receberam vildagliptina 100 mg por dia (50 mg duas vezes por dia) em ensaios em dupla ocultação, controlados com placebo, de pelo menos 12 semanas. A maioria das reações foi ligeira e transitória e não exigiu a suspensão do tratamento, e não foi encontrada relação com a idade, a etnia, a duração da exposição ou a dose diária. Foi notificada hipoglicemia quando a vildagliptina é associada a uma sulfonilureia ou à insulina, e foi notificado o risco de pancreatite aguda.

Muito frequentes (≥1/10): nasofaringite.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção do trato respiratório superior, tonturas, cefaleias, tremor, visão turva, obstipação, náuseas, doença de refluxo gastroesofágico, diarreia, dor abdominal (incluindo dor abdominal superior), vómitos, hiperidrose, erupção cutânea, prurido, dermatite, artralgia, mialgia, astenia, edema periférico.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hipoglicemia, flatulência, urticária, disfunção erétil, fadiga, arrepios, testes da função hepática anómalos, aumento de peso.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): pancreatite.

Desconhecido (experiência pós-comercialização): hepatite, lesões cutâneas exfoliativas e bolhosas, incluindo penfigoide bolhoso, vasculite cutânea.

Foram notificados casos raros de disfunção hepática, incluindo hepatite. Geralmente foram assintomáticos, e os testes hepáticos voltaram ao normal após a suspensão do tratamento.

A vildagliptina tem um baixo potencial de interações. Não é um substrato das enzimas do citocromo P450 nem as inibe ou induz, pelo que é pouco provável que interaja com medicamentos que sejam substratos, inibidores ou indutores destas enzimas.

• Inibidores da ECA: pode haver um risco aumentado de angioedema em doentes que tomam um inibidor da ECA ao mesmo tempo.
• Medicamentos que enfraquecem o efeito hipoglicemiante: tal como com outros antidiabéticos orais, o efeito pode ser reduzido por certas substâncias ativas, incluindo tiazidas, corticosteroides, produtos tiroideus e simpaticomiméticos.
• Sulfonilureias: o risco de hipoglicemia aumenta, e pode ser considerada uma dose mais baixa da sulfonilureia.
• Outros antidiabéticos orais: estudos com pioglitazona, metformina e glibenclamida não mostraram interações farmacocinéticas clinicamente relevantes.
• Digoxina e varfarina: sem interações farmacocinéticas clinicamente relevantes em indivíduos saudáveis, embora isto não tenha sido estabelecido na população-alvo.
• Amlodipina, ramipril, valsartan e sinvastatina: sem interações farmacocinéticas clinicamente relevantes em indivíduos saudáveis.
• Alimentos: a vildagliptina pode ser tomada com ou sem refeição.

A vildagliptina é tomada por via oral, com ou sem refeição.

Dose recomendada

• 100 mg por dia, como 50 mg de manhã e 50 mg à noite, quando utilizada em monoterapia, com metformina, com uma tiazolidinediona, com metformina e uma sulfonilureia, ou com insulina (com ou sem metformina).
• 50 mg uma vez por dia de manhã quando utilizada em associação dupla com uma sulfonilureia; neste grupo, 100 mg por dia não foram mais eficazes do que 50 mg uma vez por dia. Pode ser considerada uma dose mais baixa da sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia.
• Não se recomendam doses superiores a 100 mg.
• A segurança e a eficácia da vildagliptina como terapêutica oral tripla com metformina e uma tiazolidinediona não foram estabelecidas.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro (depuração da creatinina de 50 ml/min ou superior). No compromisso moderado ou grave, ou na doença renal terminal, a dose é de 50 mg uma vez por dia.
• Compromisso hepático: a vildagliptina não deve ser utilizada, incluindo em doentes cuja ALT ou AST antes do tratamento seja superior a 3 vezes o limite superior do normal.
• Crianças e adolescentes: não recomendada abaixo dos 18 anos; a segurança e a eficácia não foram estabelecidas e não existem dados disponíveis.

Dose esquecida

Tome uma dose esquecida assim que se lembrar. Não tome uma dose a dobrar no mesmo dia.

Geral

A vildagliptina não substitui a insulina em doentes que necessitam de insulina. Não deve ser utilizada em doentes com diabetes tipo 1 nem para tratar a cetoacidose diabética.

Função hepática

Os testes da função hepática devem ser realizados antes de iniciar o tratamento para estabelecer o valor basal, depois a cada três meses durante o primeiro ano e periodicamente a partir daí. Num doente cujas transaminases aumentem, deve ser feito um segundo teste para confirmar o resultado e depois testes frequentes até que os valores voltem ao normal. Se persistir um aumento da AST ou da ALT de 3 vezes o limite superior do normal ou mais, recomenda-se a suspensão da vildagliptina. Os doentes que desenvolvam icterícia ou outros sinais de disfunção hepática devem suspendê-la. Após a retirada e a normalização dos testes, o tratamento não deve ser reiniciado.

Compromisso renal

A experiência na doença renal terminal em hemodiálise é limitada, pelo que a vildagliptina deve ser utilizada com precaução nestes doentes.

Insuficiência cardíaca

Num ensaio em doentes com insuficiência cardíaca de classe funcional I–III da NYHA, a vildagliptina não alterou a função ventricular esquerda nem agravou a insuficiência cardíaca congestiva existente em comparação com o placebo. A experiência na classe III é limitada e os resultados não são conclusivos. Não há experiência na classe IV e a utilização não é recomendada.

Doenças da pele

Em estudos não clínicos, apareceram lesões cutâneas, incluindo bolhas e ulceração, nas extremidades de macacos. Não foram mais frequentes nos ensaios clínicos, embora a experiência em doentes com complicações cutâneas diabéticas fosse limitada, e foram notificadas lesões cutâneas bolhosas e exfoliativas após a comercialização. Recomenda-se a vigilância de bolhas ou ulceração como parte dos cuidados de rotina da diabetes.

Pancreatite aguda

A vildagliptina tem sido associada a pancreatite aguda. Os doentes devem ser informados do seu sintoma característico, dor abdominal intensa e persistente. Se houver suspeita de pancreatite, a vildagliptina deve ser suspensa e, se esta for confirmada, a vildagliptina não deve ser reiniciada. É necessária precaução em doentes com antecedentes de pancreatite aguda.

Hipoglicemia

Sabe-se que as sulfonilureias causam hipoglicemia, pelo que os doentes que tomam vildagliptina com uma sulfonilureia podem estar em risco. Pode ser considerada uma dose mais baixa da sulfonilureia.

Lactose e sódio

Cada comprimido contém 47,82 mg de lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. Cada comprimido contém também menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente «isento de sódio».

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados adequados em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva em doses elevadas. O risco para o ser humano é desconhecido, pelo que a vildagliptina não deve ser utilizada durante a gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se a vildagliptina passa para o leite humano; nos animais, passa. Não deve ser utilizada durante a amamentação.
• Fertilidade: não foram realizados estudos sobre a fertilidade humana.

Efeitos sobre a condução

Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes que sintam tonturas devem evitar conduzir ou utilizar máquinas.

Conservar os comprimidos na embalagem de origem para os proteger da humidade. Não é necessária nenhuma temperatura especial nem refrigeração. Os comprimidos apresentam-se em blisters de alumínio/alumínio (PA/Al/PVC//Al), em embalagens de 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 ou 336 comprimidos e em embalagens múltiplas de 336 (3 embalagens de 112); é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Alguns genéricos não indicam condições especiais de conservação; seguir a rotulagem do produto fornecido.

3 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx): o medicamento está sujeito a prescrição médica (Anexo II B) e não está restrito a especialistas. A vildagliptina é tomada em casa, pelo que é fornecida ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.