Sitagliptine

Sitagliptine is een oraal glucoseverlagend geneesmiddel dat dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) remt, het enzym dat de incretinehormonen die uit de darm vrijkomen snel inactiveert. Doordat deze hormonen langer actief blijven, verbeteren de insuline- en glucagonreacties op glucose.

Werkingsmechanisme

• DPP-4-remming: sitagliptine blokkeert DPP-4, waardoor de inactivering van de incretines glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) en glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP) wordt vertraagd.
• Incretine-effect: incretines komen de hele dag door vrij en stijgen na maaltijden als onderdeel van de normale glucoseregulatie. Bij meer actieve incretine nemen de synthese en afgifte van insuline toe en neemt de afgifte van glucagon af, op een manier die afhangt van de glucoseconcentratie.
• Resultaat: betere bloedglucoseregulatie, zichtbaar als een lager geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c).

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel geabsorbeerd; na een dosis van 100 mg is de mediane tijd tot de piekconcentratie 1 tot 4 uur. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 87%. Een vetrijke maaltijd heeft geen effect, dus de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. De AUC neemt evenredig met de dosis toe, terwijl de Cmax meer dan evenredig toeneemt en de concentratie na 24 uur minder dan evenredig.
• Distributie: verdelingsvolume bij steady-state ongeveer 198 liter na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 100 mg; de binding aan plasma-eiwitten is laag (38%).
• Metabolisme: een minder belangrijke route. Ongeveer 79% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Zes metabolieten werden in sporenhoeveelheden aangetroffen en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remming. Het beperkte metabolisme verloopt hoofdzakelijk via CYP3A4, met een bijdrage van CYP2C8. In vitro remt sitagliptine CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 of 2B6 niet en induceert het CYP3A4 of CYP1A2 niet.
• Eliminatie: binnen één week na een radioactief gemerkte orale dosis werd ongeveer 87% in de urine en 13% in de feces teruggevonden. De terminale halfwaardetijd is ongeveer 12,4 uur, met minimale accumulatie bij herhaalde dosering. De renale klaring is ongeveer 350 ml/min; de eliminatie omvat actieve tubulaire secretie, en sitagliptine is een substraat van de humane organische-anionentransporter-3 (hOAT-3), waarvan de klinische relevantie niet is vastgesteld.
• Speciale populaties: omdat de nieren sitagliptine verwijderen, wordt de dosis verlaagd wanneer de glomerulaire filtratiesnelheid onder 45 ml/min daalt (zie Toediening en dosering). Van ernstige leverfunctiestoornis wordt niet verwacht dat deze de farmacokinetiek verandert, aangezien de eliminatie hoofdzakelijk renaal is.

Voor volwassenen met diabetes mellitus type 2 is sitagliptine geïndiceerd om de glykemische controle te verbeteren:

• Monotherapie: bij patiënten die met dieet en lichaamsbeweging alleen onvoldoende gereguleerd zijn en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intolerantie.
• Tweevoudige orale therapie in combinatie met:
  • metformine, wanneer dieet en lichaamsbeweging plus metformine alleen geen adequate glykemische controle geven;
  • een sulfonylureumderivaat, wanneer dieet en lichaamsbeweging plus de maximaal verdragen dosis van een sulfonylureumderivaat alleen geen adequate controle geven en metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intolerantie;
  • een PPAR-gamma-agonist (een thiazolidinedion), wanneer het gebruik van een PPAR-gamma-agonist gepast is en dieet en lichaamsbeweging plus de PPAR-gamma-agonist alleen geen adequate controle geven.
• Drievoudige orale therapie in combinatie met:
  • een sulfonylureumderivaat en metformine, wanneer dieet en lichaamsbeweging plus tweevoudige therapie met deze geneesmiddelen geen adequate controle geven;
  • een PPAR-gamma-agonist en metformine, wanneer het gebruik van een PPAR-gamma-agonist gepast is en dieet en lichaamsbeweging plus tweevoudige therapie met deze geneesmiddelen geen adequate controle geven.
• Toevoeging aan insuline (met of zonder metformine), wanneer dieet en lichaamsbeweging plus een stabiele dosis insuline geen adequate glykemische controle geven.

Vaste-dosiscombinaties van sitagliptine met metformine (Janumet, Velmetia, Efficib, Ristfor) en met ertugliflozine (Steglujan) zijn afzonderlijke geneesmiddelen met hun eigen productinformatie.

• Overgevoeligheid voor sitagliptine of voor een van de hulpstoffen (zie de waarschuwingen over overgevoeligheidsreacties).

Ernstige bijwerkingen, waaronder pancreatitis en overgevoeligheidsreacties, zijn gemeld. Hypoglykemie werd gemeld wanneer sitagliptine werd gecombineerd met een sulfonylureumderivaat (4,7%–13,8%) of met insuline (9,6%). De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit placebogecontroleerde onderzoeken naar monotherapie en uit ervaring na het in de handel brengen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hypoglykemie, hoofdpijn.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): duizeligheid, constipatie, pruritus.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): trombocytopenie.

Niet bekend: overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische reacties, interstitiële longziekte, braken, acute pancreatitis, fatale en niet-fatale hemorragische en necrotiserende pancreatitis, angio-oedeem, huiduitslag, urticaria, cutane vasculitis, exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom, bulleus pemfigoïd, artralgie, myalgie, rugpijn, artropathie, verminderde nierfunctie, acuut nierfalen.

Pruritus en de reacties met onbekende frequentie werden vastgesteld via bewaking na het in de handel brengen. Ongeacht de oorzaak werden infectie van de bovenste luchtwegen en nasofaryngitis gemeld bij ten minste 5% van de behandelde patiënten en vaker dan met de controle; artrose en pijn in een extremiteit kwamen ook vaker voor met sitagliptine.

Klinische gegevens wijzen erop dat het risico op klinisch relevante interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen laag is.

• Digoxine: sitagliptine 100 mg per dag gedurende 10 dagen verhoogde de AUC van digoxine met ongeveer 11% en de Cmax met ongeveer 18%. Een aanpassing van de digoxinedosis wordt niet aanbevolen, maar patiënten met een risico op digoxinetoxiciteit moeten worden gecontroleerd.
• Ciclosporine (een krachtige P-glycoproteïneremmer): een enkelvoudige dosis van 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van een enkelvoudige dosis van 100 mg sitagliptine met ongeveer 29% en 68%. Dit werd niet als klinisch relevant beschouwd, en bij andere P-glycoproteïneremmers worden geen relevante interacties verwacht.
• Krachtige CYP3A4-remmers (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine): het metabolisme speelt een grotere rol bij de klaring van sitagliptine bij ernstige nierfunctiestoornis en bij eindstadium nierziekte, waardoor deze remmers de spiegels ervan bij dergelijke patiënten zouden kunnen veranderen. Dit is niet beoordeeld in een klinisch onderzoek.
• OAT3-remmers: sitagliptine is een substraat van P-glycoproteïne en OAT3. Probenecide remde het OAT3-transport in vitro; het risico op een relevante interactie wordt als laag beschouwd, en OAT3-remmers zijn niet in vivo getest.
• Metformine: herhaalde doses van tweemaal daags 1.000 mg met 50 mg sitagliptine veranderden de sitagliptinespiegels niet in relevante mate, en sitagliptine veranderde die van metformine niet in relevante mate.
• Andere geneesmiddelen: sitagliptine veranderde de spiegels van glibenclamide, simvastatine, warfarine, orale anticonceptiva of een thiazolidinedion niet in relevante mate. Het remt of induceert CYP450-enzymen in vitro niet en kan in vivo een milde remmer van P-glycoproteïne zijn.
• Sulfonylureumderivaat of insuline: het risico op hypoglykemie neemt toe, en een lagere dosis van deze geneesmiddelen kan worden overwogen.
• Voedsel: sitagliptine kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Sitagliptine wordt eenmaal daags oraal ingenomen, met of zonder voedsel. Generieke tabletten kunnen met een ander zout worden gemaakt (bijvoorbeeld sitagliptinemalaat in één nationaal toegelaten generiek geneesmiddel) met dezelfde sitagliptinesterkte; volg de productinformatie van het geleverde product.

Aanbevolen dosis

• 100 mg eenmaal daags.
• Bij gebruik met metformine en/of een PPAR-gamma-agonist wordt de dosis van die geneesmiddelen aangehouden en wordt sitagliptine er tegelijkertijd aan toegevoegd.
• Bij gebruik met een sulfonylureumderivaat of insuline kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat of de insuline worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verlagen.

Nierfunctiestoornis

Controleer de gebruiksvoorwaarden bij nierfunctiestoornis van elk ander glucoseverlagend geneesmiddel dat met sitagliptine wordt gebruikt. De nierfunctie moet worden beoordeeld vóór de start van de behandeling en daarna periodiek.

• Licht (GFR 60 tot minder dan 90 ml/min) of matig met GFR 45 tot minder dan 60 ml/min: geen aanpassing.
• Matig met GFR 30 tot minder dan 45 ml/min: 50 mg eenmaal daags.
• Ernstig (GFR 15 tot minder dan 30 ml/min) of eindstadium nierziekte (GFR minder dan 15 ml/min), waaronder hemodialyse of peritoneale dialyse: 25 mg eenmaal daags, ongeacht het tijdstip van de dialyse.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis. Sitagliptine is niet onderzocht bij ernstige leverfunctiestoornis, dus voorzichtigheid is geboden.
• Ouderen: geen aanpassing op basis van leeftijd.
• Kinderen en adolescenten: sitagliptine mag niet worden gebruikt op de leeftijd van 10 tot 17 jaar vanwege onvoldoende werkzaamheid; het is niet onderzocht onder de 10 jaar.

Vergeten dosis

Neem een vergeten dosis in zodra u eraan denkt. Neem op dezelfde dag geen dubbele dosis.

Algemeen

Sitagliptine mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.

Acute pancreatitis

DPP-4-remmers zijn in verband gebracht met acute pancreatitis. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het kenmerkende symptoom: aanhoudende, ernstige buikpijn. De pancreatitis verdween na het stoppen met sitagliptine (met of zonder ondersteunende behandeling), maar er zijn zeer zeldzame gevallen van necrotiserende of hemorragische pancreatitis en/of overlijden gemeld. Bij vermoeden van pancreatitis moeten sitagliptine en andere mogelijk verdachte geneesmiddelen worden gestaakt, en als pancreatitis wordt bevestigd, mag sitagliptine niet opnieuw worden gestart. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met pancreatitis in de voorgeschiedenis.

Hypoglykemie bij gebruik met andere glucoseverlagende geneesmiddelen

In onderzoeken naar monotherapie en naar combinaties met geneesmiddelen waarvan niet bekend is dat ze hypoglykemie veroorzaken (metformine en/of een PPAR-gamma-agonist), kwam hypoglykemie met sitagliptine even vaak voor als met placebo. Hypoglykemie is gezien met een sulfonylureumderivaat of insuline, dus een lagere dosis van deze geneesmiddelen kan worden overwogen.

Nierfunctiestoornis

Sitagliptine wordt door de nieren uitgescheiden. Lagere doses worden aanbevolen wanneer de GFR lager is dan 45 ml/min en bij eindstadium nierziekte waarvoor dialyse nodig is, om plasmaspiegels te bereiken die vergelijkbaar zijn met die bij patiënten met een normale nierfunctie.

Overgevoeligheidsreacties

Na het in de handel brengen zijn ernstige overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen zoals het Stevens-Johnson-syndroom. Ze begonnen binnen de eerste 3 maanden, sommige na de eerste dosis. Bij vermoeden moet sitagliptine worden gestaakt, moeten andere mogelijke oorzaken worden beoordeeld en moet een alternatieve behandeling voor diabetes worden gestart.

Bulleus pemfigoïd

Na het in de handel brengen is bulleus pemfigoïd gemeld bij patiënten die DPP-4-remmers gebruikten, waaronder sitagliptine. Bij vermoeden moet sitagliptine worden gestaakt.

Natrium

Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn onvoldoende gegevens bij zwangere vrouwen, en dierstudies lieten bij hoge doses reproductietoxiciteit zien. Het risico voor de mens is onbekend, dus sitagliptine mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
• Borstvoeding: het is niet bekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk terechtkomt; bij dieren gebeurt dat wel. Het mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: dierstudies wijzen niet op een effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid; gegevens bij de mens ontbreken.

Effect op de rijvaardigheid

Sitagliptine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, maar duizeligheid en somnolentie zijn gemeld. Patiënten moeten ook alert zijn op het risico op hypoglykemie wanneer het wordt gecombineerd met een sulfonylureumderivaat of insuline.

Bewaren beneden 25 °C. Koeling is niet nodig. De tabletten zijn verpakt in ondoorzichtige blisterverpakkingen (PVC/PE/PVDC en aluminium), in verpakkingen van 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 tabletten en 50 × 1 tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters (mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht). Sommige generieke geneesmiddelen vermelden andere bewaarcondities, bijvoorbeeld geen speciale voorwaarden; volg de etikettering van het geleverde product.

2 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx): het geneesmiddel is onderworpen aan een medisch voorschrift (bijlage II B) en is niet beperkt tot specialisten. Sitagliptine wordt thuis ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.