Вилдаглиптин

Вилдаглиптин — мощный и селективный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), который в SmPC описан как представитель класса стимуляторов функции островков поджелудочной железы. После приёма дозы он быстро и полностью подавляет активность DPP-4, что повышает натощак и после еды уровни инкретиновых гормонов GLP-1 и GIP.

Механизм действия

• Ингибирование DPP-4: DPP-4 в норме расщепляет и инактивирует инкретиновые гормоны GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид) вскоре после их выброса кишечником. Вилдаглиптин блокирует этот фермент, поэтому в крови остаётся больше активных инкретинов.
• Бета-клетки: более высокие уровни инкретинов повышают чувствительность бета-клеток к глюкозе и улучшают глюкозозависимую секрецию инсулина. В исследованиях 50–100 мг в сутки улучшали показатели функции бета-клеток, включая соотношение проинсулина и инсулина и ответ на тест толерантности к пище.
• Альфа-клетки: более высокий уровень GLP-1 также повышает чувствительность альфа-клеток к глюкозе, так что секреция глюкагона лучше соответствует уровню глюкозы.
• Продукция глюкозы: более высокое соотношение инсулина и глюкагона при гипергликемии снижает продукцию глюкозы печенью натощак и после еды и тем самым снижает уровень глюкозы в крови.
• Нормальный уровень глюкозы: у людей с нормальным уровнем глюкозы вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы. Замедление опорожнения желудка, которое, как известно, вызывает повышенный уровень GLP-1, при приёме вилдаглиптина не наблюдается.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстро всасывается натощак, максимальная концентрация в плазме достигается через 1,7 часа. Пища сдвигает пик до 2,5 часа и снижает Cmax на 19 %, но не меняет общую экспозицию (AUC), поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85 %.
• Распределение: связывание с белками плазмы низкое (9,3 %), вилдаглиптин распределяется между плазмой и эритроцитами поровну. Объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет 71 литр, что говорит о распределении за пределами кровеносных сосудов.
• Метаболизм: метаболизм — основной путь выведения (69 % дозы). Основной метаболит (LAY151) фармакологически неактивен; это продукт гидролиза цианогруппы, на него приходится 57 % дозы. Далее следуют глюкуронид и продукты гидролиза амида (4 % дозы). Почки могут быть основным местом гидролиза, отчасти в нём участвует и DPP-4. Ферменты CYP450 не метаболизируют вилдаглиптин в сколько-нибудь измеримой степени, и in vitro он их не ингибирует и не индуцирует.
• Выведение: после приёма радиоактивно меченной дозы внутрь около 85 % было выделено с мочой и 15 % — с калом; на неизменённый вилдаглиптин в моче пришлось 23 % дозы. После внутривенного введения общий плазменный клиренс составляет 41 л/ч, почечный клиренс — 13 л/ч, а средний период полувыведения — около 2 часов (около 3 часов после приёма внутрь).
• Особые группы пациентов: дозу корректируют при умеренном или тяжёлом нарушении функции почек, а при нарушении функции печени вилдаглиптин не применяют (см. «Применение и дозировка»). У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Вилдаглиптин показан как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа:

• Монотерапия: у пациентов, которым метформин не подходит из-за противопоказаний или непереносимости.
• Комбинированная терапия: в комбинации с другими препаратами для лечения диабета, включая инсулин, когда они не обеспечивают достаточного гликемического контроля (в SmPC приведены имеющиеся данные по различным комбинациям).

Фиксированная комбинация вилдаглиптина с метформином (Eucreas, Icandra, Zomarist) — это отдельный лекарственный препарат со своей собственной информацией о продукте.

• Гиперчувствительность к вилдаглиптину или к любому из вспомогательных веществ.

Данные по безопасности получены у 5 451 пациента, получавшего вилдаглиптин в дозе 100 мг в сутки (50 мг два раза в сутки) в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью не менее 12 недель. Большинство реакций были лёгкими и преходящими и не требовали прекращения лечения, а связи с возрастом, этнической принадлежностью, длительностью воздействия или суточной дозой не обнаружено. О гипогликемии сообщалось при сочетании вилдаглиптина с производным сульфонилмочевины или инсулином, а также сообщалось о риске острого панкреатита.

Очень частые (≥1/10): назофарингит.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция верхних дыхательных путей, головокружение, головная боль, тремор, нечёткость зрения, запор, тошнота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея, боль в животе (включая боль в верхней части живота), рвота, гипергидроз, сыпь, зуд, дерматит, артралгия, миалгия, астения, периферические отёки.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гипогликемия, метеоризм, крапивница, эректильная дисфункция, утомляемость, озноб, отклонения результатов печёночных проб, увеличение массы тела.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): панкреатит.

Частота неизвестна (опыт пострегистрационного применения): гепатит, эксфолиативные и буллёзные поражения кожи, включая буллёзный пемфигоид, кожный васкулит.

Сообщалось о редких случаях печёночной дисфункции, включая гепатит. Как правило, они протекали без симптомов, а результаты печёночных проб нормализовались после прекращения лечения.

Вилдаглиптин обладает низким потенциалом взаимодействий. Он не является субстратом ферментов цитохрома P450 и не ингибирует и не индуцирует их, поэтому маловероятно его взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.

• Ингибиторы АПФ: у пациентов, одновременно принимающих ингибитор АПФ, может быть повышен риск ангионевротического отёка.
• Препараты, ослабляющие сахароснижающее действие: как и в случае других пероральных противодиабетических препаратов, эффект могут снижать некоторые действующие вещества, включая тиазиды, кортикостероиды, препараты щитовидной железы и симпатомиметики.
• Производные сульфонилмочевины: риск гипогликемии возрастает, и можно рассмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины.
• Другие пероральные противодиабетические препараты: исследования с пиоглитазоном, метформином и глибенкламидом не выявили клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
• Дигоксин и варфарин: клинически значимых фармакокинетических взаимодействий у здоровых добровольцев нет, хотя в целевой популяции это не установлено.
• Амлодипин, рамиприл, валсартан и симвастатин: клинически значимых фармакокинетических взаимодействий у здоровых добровольцев нет.
• Пища: вилдаглиптин можно принимать независимо от приёма пищи.

Вилдаглиптин принимают внутрь независимо от приёма пищи.

Рекомендуемая доза

• 100 мг в сутки: 50 мг утром и 50 мг вечером — при применении в монотерапии, с метформином, с тиазолидиндионом, с метформином и производным сульфонилмочевины или с инсулином (с метформином или без него).
• 50 мг один раз в сутки утром — при применении в двойной комбинации с производным сульфонилмочевины; в этой группе 100 мг в сутки были не более эффективны, чем 50 мг один раз в сутки. Для снижения риска гипогликемии можно рассмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины.
• Дозы выше 100 мг не рекомендуются.
• Безопасность и эффективность вилдаглиптина в составе тройной пероральной терапии с метформином и тиазолидиндионом не установлены.

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): коррекции дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекции при лёгком нарушении (клиренс креатинина 50 мл/мин и более) не требуется. При умеренном или тяжёлом нарушении, а также при терминальной стадии почечной недостаточности доза составляет 50 мг один раз в сутки.
• Нарушение функции печени: вилдаглиптин применять не следует, в том числе у пациентов, у которых АЛТ или АСТ до начала лечения более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.
• Дети и подростки: не рекомендуется до 18 лет; безопасность и эффективность не установлены, данных нет.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу следует принять, как только о ней вспомнили. Не принимайте двойную дозу в один и тот же день.

Общие сведения

Вилдаглиптин не заменяет инсулин у пациентов, которым он нужен. Его нельзя применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Функция печени

Печёночные пробы следует выполнить до начала лечения для определения исходного уровня, затем каждые три месяца в течение первого года и периодически после этого. У пациента с повышением уровня трансаминаз следует повторить анализ для подтверждения результата, а затем часто выполнять пробы до возвращения показателей к норме. Если повышение АСТ или АЛТ в 3 раза и более по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется прекратить приём вилдаглиптина. Пациенты, у которых развились желтуха или другие признаки нарушения функции печени, должны прекратить его приём. После отмены и нормализации показателей лечение возобновлять не следует.

Нарушение функции почек

Опыт применения при терминальной стадии почечной недостаточности на гемодиализе ограничен, поэтому у таких пациентов вилдаглиптин следует применять с осторожностью.

Сердечная недостаточность

В исследовании у пациентов с сердечной недостаточностью I–III функционального класса по NYHA вилдаглиптин по сравнению с плацебо не изменял функцию левого желудочка и не ухудшал существующую застойную сердечную недостаточность. Опыт применения при III классе ограничен, а результаты неубедительны. Опыта применения при IV классе нет, применение не рекомендуется.

Заболевания кожи

В доклинических исследованиях у обезьян на конечностях появлялись поражения кожи, включая образование пузырей и изъязвления. В клинических исследованиях они не встречались чаще, хотя опыт применения у пациентов с диабетическими осложнениями со стороны кожи был ограничен, а после начала продаж сообщалось о буллёзных и эксфолиативных поражениях кожи. В рамках обычной помощи при диабете рекомендуется наблюдение на предмет образования пузырей или изъязвлений.

Острый панкреатит

Вилдаглиптин связывали с острым панкреатитом. Пациентов следует информировать о его характерном симптоме — стойкой сильной боли в животе. При подозрении на панкреатит вилдаглиптин следует отменить, а если диагноз подтверждён, возобновлять приём вилдаглиптина не следует. Необходима осторожность у пациентов с острым панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия

Известно, что производные сульфонилмочевины вызывают гипогликемию, поэтому у пациентов, принимающих вилдаглиптин вместе с производным сульфонилмочевины, может быть риск гипогликемии. Можно рассмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины.

Лактоза и натрий

Каждая таблетка содержит 47,82 мг лактозы. Пациентам с редкими наследственными нарушениями — непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией — не следует принимать этот препарат. Каждая таблетка также содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по существу «не содержит натрия».

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: адекватных данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность при высоких дозах. Риск для человека неизвестен, поэтому вилдаглиптин не следует применять во время беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко человека; у животных проникает. Его не следует применять во время грудного вскармливания.
• Фертильность: исследований влияния на фертильность у человека не проводилось.

Влияние на вождение

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Пациентам, у которых возникает головокружение, следует избегать вождения и работы с механизмами.

Хранить таблетки в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Особый температурный режим не требуется, охлаждение не нужно. Таблетки выпускаются в блистерах из алюминия/алюминия (PA/Al/PVC//Al), в упаковках по 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 или 336 таблеток и в групповых упаковках по 336 таблеток (3 упаковки по 112); возможно, что не все размеры упаковок поступают в продажу. Некоторые дженерики не указывают особых условий хранения; следует руководствоваться маркировкой поставляемого препарата.

3 года.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат подлежит отпуску по рецепту врача (приложение II B) и не ограничен применением специалистами. Вилдаглиптин принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.