Linagliptine

Linagliptine remt het enzym DPP-4, dat de incretinehormonen GLP-1 (glucagonachtig peptide-1) en GIP (glucoseafhankelijk insulinotroop polypeptide) inactiveert. Incretines worden gedurende de dag in lage hoeveelheden afgegeven en stijgen direct na een maaltijd, en ze nemen deel aan de normale regulatie van de glucosehuishouding.

Werkingsmechanisme

• Incretine-effect: GLP-1 en GIP verhogen de insulinesynthese en -secretie door de bètacellen van de alvleesklier bij normale en verhoogde bloedglucose. GLP-1 verlaagt ook de glucagonsecretie door de alfacellen, waardoor de glucoseproductie door de lever afneemt.
• DPP-4-remming: linagliptine bindt zeer effectief en reversibel aan DPP-4, wat leidt tot een aanhoudende stijging en verlenging van de spiegels van actieve incretines. De insulinesecretie wordt verhoogd en de glucagonsecretie verlaagd op een glucoseafhankelijke manier, waardoor de algehele glucosecontrole verbetert.
• Selectiviteit: linagliptine bindt selectief aan DPP-4, met een meer dan 10.000 maal grotere selectiviteit ten opzichte van de activiteit van DPP-8 en DPP-9 in vitro.
• Mate van remming: er wordt gemeld dat een orale dosis van 5 mg DPP-4 gedurende ten minste 24 uur met meer dan 80% remt.
• Klinisch effect: in acht fase III-studies (5.239 patiënten met diabetes type 2, van wie 3.319 linagliptine kregen) leidde linagliptine eenmaal daags tot klinisch significante verbeteringen van de glykemische controle zonder klinisch relevante verandering van het lichaamsgewicht.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel, met een mediane tijd tot de piekconcentratie van 1,5 uur; de absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 30%. Een vetrijke maaltijd vertraagde de piek met 2 uur en verlaagde de piekconcentratie met 15% zonder de totale blootstelling te veranderen, zodat linagliptine met of zonder voedsel kan worden ingenomen. De steady state wordt bij de derde dosis bereikt en de blootstelling in steady state is ongeveer 33% hoger dan na de eerste dosis.
• Niet-lineaire blootstelling: omdat linagliptine concentratieafhankelijk aan DPP-4 bindt, stijgt de totale blootstelling minder dan evenredig met de dosis, terwijl de ongebonden blootstelling ongeveer evenredig stijgt.
• Verdeling: het verdelingsvolume in steady state na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 5 mg is ongeveer 1.110 liter, wat wijst op een uitgebreide weefselverdeling. De plasma-eiwitbinding is concentratieafhankelijk en daalt van ongeveer 99% bij 1 nmol/l tot 75–89% bij 30 nmol/l en hoger, naarmate de binding aan DPP-4 verzadigd raakt. Bij hoge concentraties is 70–80% gebonden aan andere plasma-eiwitten dan DPP-4.
• Metabolisme: metabolisme speelt een geringe rol bij de eliminatie. Eén belangrijke metaboliet (13,3% van de blootstelling aan linagliptine in steady state) is farmacologisch inactief.
• Eliminatie: de plasmaspiegels dalen in drie fasen met een lange terminale halfwaardetijd (meer dan 100 uur) die de sterke binding aan DPP-4 weerspiegelt en niet tot accumulatie leidt; de effectieve halfwaardetijd voor accumulatie is ongeveer 12 uur. Ongeveer 85% van een radioactief gemerkte dosis werd binnen 4 dagen teruggevonden, 80% in de feces en 5% in de urine. De renale klaring in steady state is ongeveer 70 ml/min.
• Speciale populaties: bij diabetes type 2 is de blootstelling bij lichte nierfunctiestoornis vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen, ongeveer 1,7 keer hoger bij matige stoornis en ongeveer 1,4 keer hoger bij ernstige stoornis. Hemodialyse en peritoneale dialyse verwijderen geen therapeutisch significante hoeveelheid. Bij lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh) was de gemiddelde blootstelling vergelijkbaar met die van controles. Body mass index, geslacht, ras en leeftijd (tot 80 jaar) hebben geen klinisch relevant effect. Bij kinderen en adolescenten van 10 tot 17 jaar lag de blootstelling binnen het bereik van volwassenen.

Linagliptine is geïndiceerd bij volwassenen met diabetes mellitus type 2, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, om de glykemische controle te verbeteren:

• Monotherapie: wanneer metformine niet geschikt is vanwege intolerantie, of gecontra-indiceerd is vanwege nierfunctiestoornis.
• Combinatietherapie: met andere geneesmiddelen voor diabetes, waaronder insuline, wanneer deze geen adequate glykemische controle geven.

Linagliptine is ook beschikbaar in vaste combinaties met metformine (Jentadueto) en met empagliflozine (Glyxambi); hiervoor geldt een eigen productinformatie.

• Overgevoeligheid voor linagliptine of voor een van de hulpstoffen.

In gepoolde placebogecontroleerde studies was het totale percentage ongewenste voorvallen vergelijkbaar bij linagliptine 5 mg en placebo (59,1% versus 63,4%), en het stoppen van de behandeling vanwege ongewenste voorvallen kwam iets minder vaak voor bij linagliptine (3,4% versus 4,3%). De meest gemelde reactie was hypoglykemie bij de drievoudige combinatie van linagliptine, metformine en een sulfonylureumderivaat (14,8% versus 7,6% bij placebo). In alle placebogecontroleerde studies samen had 4,9% van de patiënten op linagliptine hypoglykemie als bijwerking (4,0% licht, 0,9% matig en 0,1% ernstig).

Zeer vaak (≥1/10): hypoglykemie (gezien in combinatie met metformine plus een sulfonylureumderivaat).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): verhoogd lipase (gebaseerd op stijgingen boven 3 keer de bovengrens van normaal in klinische studies).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): nasofaryngitis; overgevoeligheid (bijvoorbeeld bronchiale hyperreactiviteit); hoesten; obstipatie (gezien in combinatie met insuline); huiduitslag (post-marketing); verhoogd amylase.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): pancreatitis en bulleus pemfigoïd (beide gebaseerd op de cardiovasculaire en renale veiligheidsstudie CARMELINA); angio-oedeem en urticaria (post-marketing).

In de CARMELINA-studie (3.494 patiënten op linagliptine en 3.485 op placebo, met een verhoogd cardiovasculair risico) waren de totale en ernstige ongewenste voorvallen in beide groepen vergelijkbaar. Ernstige hypoglykemie waarvoor hulp nodig was kwam voor bij 3,0% en 3,1% van de patiënten; bij gebruikers van sulfonylureumderivaten bij 2,0% en 1,7%, en bij gebruikers van insuline bij 4,4% en 4,9%. Geadjudiceerde acute pancreatitis werd gemeld bij 0,3% van de patiënten op linagliptine en 0,1% op placebo, en bulleus pemfigoïd bij 0,2% en bij geen. Bij kinderen en adolescenten van 10 tot 17 jaar met diabetes type 2 was het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat bij volwassenen.

Het risico op klinisch relevante interacties is laag. In vitro is linagliptine een zwakke competitieve en een zwakke tot matige mechanisme-gebaseerde remmer van CYP3A4, remt het andere CYP-enzymen niet en is het geen inductor. Het is een substraat van P-glycoproteïne en remt het door P-glycoproteïne gemedieerde transport van digoxine slechts zwak.

• Rifampicine (een krachtige inductor van P-glycoproteïne en CYP3A4): de blootstelling aan linagliptine daalde met ongeveer 40% (AUC in steady state 39,6% lager, piek 43,8% lager) en de DPP-4-remming bij de dalspiegel met ongeveer 30%. Volledige werkzaamheid met sterke inductoren van P-glycoproteïne wordt mogelijk niet bereikt, vooral bij langdurig gebruik. Andere krachtige inductoren zoals carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne zijn niet onderzocht.
• Ritonavir (een krachtige remmer van P-glycoproteïne en CYP3A4): de blootstelling aan linagliptine steeg ongeveer twee keer (AUC) en drie keer (piek), en de ongebonden concentraties 4–5 keer, zonder extra accumulatie. Deze veranderingen werden niet als klinisch relevant beschouwd, en relevante interacties met andere remmers van P-glycoproteïne of CYP3A4 worden niet verwacht.
• Metformine en glibenclamide veranderden de blootstelling aan linagliptine niet betekenisvol.
• Effect van linagliptine op andere geneesmiddelen: geen klinisch relevant effect op metformine, glibenclamide, simvastatine, warfarine, digoxine of orale anticonceptiva (levonorgestrel en ethinylestradiol). De blootstelling aan glibenclamide daalde met 14% (niet relevant), en bij vergelijkbare sulfonylureumderivaten (glipizide, tolbutamide, glimepiride) worden geen interacties verwacht. Bij een supratherapeutische dosis van 10 mg linagliptine steeg de blootstelling aan simvastatine met 34% en de piek met 10%.
• Sulfonylureumderivaten en insuline: zij veroorzaken hypoglykemie, dus bij toevoeging van linagliptine kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat of de insuline worden overwogen.
• Alcohol: overmatig of chronisch alcoholgebruik moet worden vermeden, omdat het het risico op ernstige bijwerkingen kan verhogen.

Linagliptine is een tablet voor eenmaal daags oraal gebruik, met of zonder maaltijd en op elk moment van de dag.

Aanbevolen dosis

• 5 mg eenmaal daags.
• Toegevoegd aan metformine: de metforminedosis wordt aangehouden en linagliptine wordt tegelijkertijd gegeven.
• Met een sulfonylureumderivaat of insuline: een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat of de insuline kan worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verlagen.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing.
• Leverfunctiestoornis: farmacokinetische studies suggereren dat geen dosisaanpassing nodig is, maar er is geen klinische ervaring bij deze patiënten.
• Ouderen: geen dosisaanpassing op basis van leeftijd.
• Kinderen en adolescenten: in een klinische studie kon de werkzaamheid bij patiënten van 10 tot 17 jaar niet worden aangetoond, dus behandeling van kinderen en adolescenten wordt niet aanbevolen. Linagliptine is niet onderzocht onder de 10 jaar.

Gemiste dosis

De dosis moet worden ingenomen zodra men eraan denkt. Neem op dezelfde dag geen dubbele dosis in.

Diabetes type 1 en ketoacidose

Linagliptine mag niet worden gebruikt bij patiënten met diabetes type 1 of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.

Hypoglykemie

Linagliptine alleen had een hypoglykemiepercentage vergelijkbaar met placebo, en het percentage was vergelijkbaar met placebo wanneer het aan metformine werd toegevoegd. Wanneer het werd toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat (op een achtergrond van metformine), kwam hypoglykemie vaker voor dan met placebo. Van sulfonylureumderivaten en insuline is bekend dat ze hypoglykemie veroorzaken, dus voorzichtigheid is geboden bij de combinaties en een dosisverlaging kan worden overwogen.

Acute pancreatitis

Het gebruik van DPP-4-remmers is in verband gebracht met een risico op acute pancreatitis, en dit is gezien bij patiënten die linagliptine gebruikten. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de kenmerkende symptomen. Bij vermoeden van pancreatitis moet de behandeling worden stopgezet; als dit wordt bevestigd, mag linagliptine niet opnieuw worden gestart. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met pancreatitis in de voorgeschiedenis.

Bulleus pemfigoïd

Bulleus pemfigoïd is gezien bij patiënten die linagliptine gebruikten. De behandeling moet worden stopgezet bij vermoeden.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: linagliptine is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Dierstudies tonen geen directe of indirecte schadelijke effecten op de voortplanting. Uit voorzorg heeft het de voorkeur linagliptine tijdens de zwangerschap te vermijden.
• Borstvoeding: dierstudies tonen aan dat linagliptine of de metabolieten ervan in de melk overgaan, en een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat linagliptine moet worden gestaakt of vermeden, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind wordt afgewogen tegen het voordeel van de behandeling voor de moeder.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen vruchtbaarheidsstudies bij mensen uitgevoerd; dierstudies tonen geen directe of indirecte schadelijke effecten.

Effect op de rijvaardigheid

Linagliptine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor het risico op hypoglykemie, vooral wanneer het wordt gecombineerd met een sulfonylureumderivaat of insuline.

Trajenta-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in geperforeerde aluminium eenheidsdosisblisters. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx): een geneesmiddel waarvoor een medisch voorschrift nodig is. De tabletten worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.