Вілдагліптин

Вілдагліптин — потужний і селективний інгібітор дипептидилпептидази-4 (DPP-4), який у SmPC описано як представника класу стимуляторів функції острівців підшлункової залози. Після прийому дози він швидко й повністю пригнічує активність DPP-4, що підвищує натщесерце та після їди рівні інкретинових гормонів GLP-1 і GIP.

Механізм дії

• Інгібування DPP-4: DPP-4 у нормі розщеплює та інактивує інкретинові гормони GLP-1 (глюкагоноподібний пептид-1) і GIP (глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид) невдовзі після їх вивільнення кишечником. Вілдагліптин блокує цей фермент, тому в крові залишається більше активних інкретинів.
• Бета-клітини: вищі рівні інкретинів підвищують чутливість бета-клітин до глюкози та покращують глюкозозалежну секрецію інсуліну. У дослідженнях 50–100 мг на добу покращували показники функції бета-клітин, зокрема співвідношення проінсуліну й інсуліну та відповідь на тест толерантності до їжі.
• Альфа-клітини: вищий рівень GLP-1 також підвищує чутливість альфа-клітин до глюкози, так що секреція глюкагону краще відповідає рівню глюкози.
• Продукція глюкози: вище співвідношення інсуліну та глюкагону при гіперглікемії знижує продукцію глюкози печінкою натщесерце та після їди й тим самим знижує рівень глюкози в крові.
• Нормальний рівень глюкози: у людей із нормальним рівнем глюкози вілдагліптин не стимулює секрецію інсуліну й не знижує рівень глюкози. Уповільнення спорожнення шлунка, яке, як відомо, спричиняє підвищений рівень GLP-1, при прийомі вілдагліптину не спостерігається.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидко всмоктується натщесерце, максимальна концентрація в плазмі досягається через 1,7 години. Їжа зсуває пік до 2,5 години та знижує Cmax на 19 %, але не змінює загальну експозицію (AUC), тому таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі. Абсолютна біодоступність становить 85 %.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми низьке (9,3 %), вілдагліптин розподіляється між плазмою та еритроцитами порівну. Об’єм розподілу в рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить 71 літр, що свідчить про розподіл за межами кровоносних судин.
• Метаболізм: метаболізм — основний шлях виведення (69 % дози). Основний метаболіт (LAY151) фармакологічно неактивний; це продукт гідролізу ціаногрупи, на нього припадає 57 % дози. Далі йдуть глюкуронід і продукти гідролізу аміду (4 % дози). Нирки можуть бути основним місцем гідролізу, частково в ньому бере участь і DPP-4. Ферменти CYP450 не метаболізують вілдагліптин у вимірюваній мірі, і in vitro він їх не інгібує та не індукує.
• Виведення: після прийому радіоактивно міченої дози всередину близько 85 % було виведено із сечею та 15 % — з калом; на незмінений вілдагліптин у сечі припало 23 % дози. Після внутрішньовенного введення загальний плазмовий кліренс становить 41 л/год, нирковий кліренс — 13 л/год, а середній період напіввиведення — близько 2 годин (близько 3 годин після прийому всередину).
• Особливі групи пацієнтів: дозу коригують при помірному або тяжкому порушенні функції нирок, а при порушенні функції печінки вілдагліптин не застосовують (див. «Застосування та дозування»). У пацієнтів літнього віку корекції дози не потрібно.

Вілдагліптин показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих із цукровим діабетом 2 типу:

• Монотерапія: у пацієнтів, яким метформін не підходить через протипоказання або непереносимість.
• Комбінована терапія: у комбінації з іншими препаратами для лікування діабету, включно з інсуліном, коли вони не забезпечують достатнього глікемічного контролю (у SmPC наведено наявні дані щодо різних комбінацій).

Фіксована комбінація вілдагліптину з метформіном (Eucreas, Icandra, Zomarist) — це окремий лікарський засіб зі своєю власною інформацією про продукт.

• Гіперчутливість до вілдагліптину або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані щодо безпеки отримано від 5 451 пацієнта, який отримував вілдагліптин у дозі 100 мг на добу (50 мг два рази на добу) у подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю щонайменше 12 тижнів. Більшість реакцій були легкими й минущими та не потребували припинення лікування, а зв’язку з віком, етнічною належністю, тривалістю впливу або добовою дозою не виявлено. Про гіпоглікемію повідомляли при поєднанні вілдагліптину з похідним сульфонілсечовини або інсуліном, а також повідомляли про ризик гострого панкреатиту.

Дуже часті (≥1/10): назофарингіт.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція верхніх дихальних шляхів, запаморочення, головний біль, тремор, нечіткість зору, запор, нудота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, діарея, біль у животі (включно з болем у верхній частині живота), блювання, гіпергідроз, висип, свербіж, дерматит, артралгія, міалгія, астенія, периферичні набряки.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гіпоглікемія, метеоризм, кропив’янка, еректильна дисфункція, втомлюваність, озноб, відхилення результатів печінкових проб, збільшення маси тіла.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): панкреатит.

Частота невідома (досвід післяреєстраційного застосування): гепатит, ексфоліативні та бульозні ураження шкіри, включно з бульозним пемфігоїдом, шкірний васкуліт.

Повідомляли про рідкісні випадки печінкової дисфункції, включно з гепатитом. Як правило, вони перебігали без симптомів, а результати печінкових проб нормалізувалися після припинення лікування.

Вілдагліптин має низький потенціал взаємодій. Він не є субстратом ферментів цитохрому P450 і не інгібує та не індукує їх, тому малоймовірна його взаємодія з препаратами, які є субстратами, інгібіторами або індукторами цих ферментів.

• Інгібітори АПФ: у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітор АПФ, може бути підвищений ризик ангіоневротичного набряку.
• Препарати, що послаблюють цукрознижувальну дію: як і у випадку інших пероральних протидіабетичних препаратів, ефект можуть знижувати деякі діючі речовини, зокрема тіазиди, кортикостероїди, препарати щитоподібної залози та симпатоміметики.
• Похідні сульфонілсечовини: ризик гіпоглікемії зростає, і можна розглянути зниження дози похідного сульфонілсечовини.
• Інші пероральні протидіабетичні препарати: дослідження з піоглітазоном, метформіном і глібенкламідом не виявили клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій.
• Дигоксин і варфарин: клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій у здорових добровольців немає, хоча в цільовій популяції це не встановлено.
• Амлодипін, раміприл, валсартан і симвастатин: клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій у здорових добровольців немає.
• Їжа: вілдагліптин можна приймати незалежно від прийому їжі.

Вілдагліптин приймають усередину незалежно від прийому їжі.

Рекомендована доза

• 100 мг на добу: 50 мг вранці та 50 мг ввечері — при застосуванні в монотерапії, з метформіном, з тіазолідиндіоном, з метформіном і похідним сульфонілсечовини або з інсуліном (з метформіном або без нього).
• 50 мг один раз на добу вранці — при застосуванні в подвійній комбінації з похідним сульфонілсечовини; у цій групі 100 мг на добу були не ефективнішими за 50 мг один раз на добу. Для зниження ризику гіпоглікемії можна розглянути зниження дози похідного сульфонілсечовини.
• Дози понад 100 мг не рекомендовано.
• Безпеку та ефективність вілдагліптину в складі потрійної пероральної терапії з метформіном і тіазолідиндіоном не встановлено.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекції дози не потрібно.
• Порушення функції нирок: корекції при легкому порушенні (кліренс креатиніну 50 мл/хв і більше) не потрібно. При помірному або тяжкому порушенні, а також при термінальній стадії ниркової недостатності доза становить 50 мг один раз на добу.
• Порушення функції печінки: вілдагліптин застосовувати не слід, у тому числі в пацієнтів, у яких АЛТ або АСТ до початку лікування більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми.
• Діти та підлітки: не рекомендовано до 18 років; безпеку та ефективність не встановлено, даних немає.

Пропущена доза

Пропущену дозу слід прийняти, щойно про неї згадали. Не приймайте подвійну дозу в той самий день.

Загальні відомості

Вілдагліптин не замінює інсулін у пацієнтів, яким він потрібен. Його не можна застосовувати в пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Функція печінки

Печінкові проби слід виконати до початку лікування для визначення вихідного рівня, потім кожні три місяці протягом першого року та періодично після цього. У пацієнта зі зростанням рівня трансаміназ слід повторити аналіз для підтвердження результату, а потім часто виконувати проби до повернення показників до норми. Якщо підвищення АСТ або АЛТ у 3 рази й більше порівняно з верхньою межею норми зберігається, рекомендовано припинити прийом вілдагліптину. Пацієнти, у яких розвинулися жовтяниця або інші ознаки порушення функції печінки, повинні припинити його прийом. Після скасування та нормалізації показників лікування відновлювати не слід.

Порушення функції нирок

Досвід застосування при термінальній стадії ниркової недостатності на гемодіалізі обмежений, тому в таких пацієнтів вілдагліптин слід застосовувати з обережністю.

Серцева недостатність

У дослідженні в пацієнтів із серцевою недостатністю I–III функціонального класу за NYHA вілдагліптин порівняно з плацебо не змінював функцію лівого шлуночка й не погіршував наявну застійну серцеву недостатність. Досвід застосування при III класі обмежений, а результати непереконливі. Досвіду застосування при IV класі немає, застосування не рекомендовано.

Захворювання шкіри

У доклінічних дослідженнях у мавп на кінцівках з’являлися ураження шкіри, включно з утворенням пухирів та виразок. У клінічних дослідженнях вони не траплялися частіше, хоча досвід застосування в пацієнтів із діабетичними ускладненнями з боку шкіри був обмежений, а після початку продажів повідомляли про бульозні та ексфоліативні ураження шкіри. У межах звичайної допомоги при діабеті рекомендовано спостереження щодо утворення пухирів або виразок.

Гострий панкреатит

Вілдагліптин пов’язували з гострим панкреатитом. Пацієнтів слід поінформувати про його характерний симптом — стійкий сильний біль у животі. У разі підозри на панкреатит вілдагліптин слід скасувати, а якщо діагноз підтверджено, поновлювати прийом вілдагліптину не слід. Потрібна обережність у пацієнтів із гострим панкреатитом в анамнезі.

Гіпоглікемія

Відомо, що похідні сульфонілсечовини спричиняють гіпоглікемію, тому в пацієнтів, які приймають вілдагліптин разом із похідним сульфонілсечовини, може бути ризик гіпоглікемії. Можна розглянути зниження дози похідного сульфонілсечовини.

Лактоза і натрій

Кожна таблетка містить 47,82 мг лактози. Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями — непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією — не слід приймати цей препарат. Кожна таблетка також містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті «не містить натрію».

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: адекватних даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність при високих дозах. Ризик для людини невідомий, тому вілдагліптин не слід застосовувати під час вагітності.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає вілдагліптин у грудне молоко людини; у тварин проникає. Його не слід застосовувати під час годування груддю.
• Фертильність: досліджень впливу на фертильність у людини не проводилося.

Вплив на керування транспортними засобами

Досліджень впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося. Пацієнтам, у яких виникає запаморочення, слід уникати керування транспортними засобами та роботи з механізмами.

Зберігати таблетки в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Особливого температурного режиму не потрібно, охолодження не потрібне. Таблетки випускаються в блістерах з алюмінію/алюмінію (PA/Al/PVC//Al), в упаковках по 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 або 336 таблеток і в групових упаковках по 336 таблеток (3 упаковки по 112); можливо, що не всі розміри упаковок надходять у продаж. Деякі генерики не вказують особливих умов зберігання; слід керуватися маркуванням постачуваного препарату.

3 роки.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб підлягає відпуску за рецептом лікаря (додаток II B) і не обмежений застосуванням спеціалістами. Вілдагліптин приймають удома, тому його постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.