Alogliptine

Alogliptine is een krachtige en zeer selectieve remmer van dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), met een meer dan 10.000 keer hogere selectiviteit voor DPP-4 dan voor verwante enzymen zoals DPP-8 en DPP-9. DPP-4 is het belangrijkste enzym dat de incretinehormonen glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) en glucoseafhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP) snel afbreekt; de darm geeft deze af als reactie op een maaltijd.

Werkingsmechanisme

• Bescherming van incretines: het blokkeren van DPP-4 verhoogt na een maaltijd de spiegels van actief GLP-1 en GIP. DrugBank meldt ook een lager postprandiaal glucagon en een hoger postprandiaal actief GLP-1 dan met placebo.
• Insuline en glucagon: GLP-1 en GIP verhogen de insulinebiosynthese en -secretie door de bètacellen van de alvleesklier, en GLP-1 remt ook de glucagonsecretie en de glucoseproductie in de lever.
• Glucoseafhankelijk effect: de insulineafgifte wordt versterkt en glucagon onderdrukt vooral wanneer de glucosespiegels hoog zijn, zodat de glykemische controle verbetert via een glucoseafhankelijk mechanisme.
• Mate van remming: bij patiënten met type 2-diabetes gaf een dosis van 25 mg binnen 1 tot 2 uur een maximale DPP-4-remming van meer dan 93% na een enkelvoudige dosis en na 14 dagen eenmaaldaagse toediening. De remming was na 14 dagen toediening na 24 uur nog steeds meer dan 81%.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel, met een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%. De maximale plasmaconcentraties worden 1 tot 2 uur na inname bereikt (mediaan). Een vetrijke maaltijd verandert de blootstelling niet, zodat de tabletten met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen. De blootstelling neemt tussen 6,25 en 100 mg evenredig toe met de dosis, er is geen klinisch relevante accumulatie bij herhaalde toediening en de kinetiek verandert niet in de tijd.
• Distributie: het distributievolume na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 12,5 mg was 417 l, wat wijst op een goede verdeling over de weefsels. Alogliptine is voor 20–30% gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: beperkt. Er werden twee minder belangrijke metabolieten gevonden: N-gedemethyleerd alogliptine (M-I, minder dan 1% van de oorspronkelijke stof), een actieve DPP-4-remmer, en N-geacetyleerd alogliptine (M-II, minder dan 6%), dat inactief is. CYP2D6 en CYP3A4 dragen bij aan dit beperkte metabolisme. Het geneesmiddel komt voornamelijk voor als (R)-enantiomeer (meer dan 99%), met weinig of geen omzetting in het lichaam.
• Eliminatie: gemiddelde terminale halfwaardetijd ongeveer 21 uur. 60–70% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de urine; na een radioactief gemerkte dosis werd 76% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en 13% in de feces. De renale klaring (170 ml/min) is hoger dan de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (ongeveer 120 ml/min), wat wijst op enige actieve renale uitscheiding.
• Speciale patiëntengroepen: bij nierfunctiestoornis was de blootstelling ongeveer 1,7 keer hoger bij een lichte stoornis (binnen het bereik van de controles, dus geen aanpassing van de dosis) en ongeveer 2 tot 4 keer hoger bij een matige of ernstige stoornis en bij terminale nierziekte met hemodialyse, daarom worden lagere doses gebruikt; ongeveer 7% van de dosis werd verwijderd tijdens een hemodialysesessie van 3 uur. Een matige leverfunctiestoornis verlaagde de totale blootstelling met ongeveer 10% en de piekblootstelling met ongeveer 8%, wat niet klinisch relevant is. Leeftijd (65–81 jaar), geslacht, ras en lichaamsgewicht hadden geen klinisch relevant effect. Bij kinderen van 10 tot 17 jaar met type 2-diabetes was de gemiddelde blootstelling iets lager dan bij volwassenen (verschil van minder dan 25%).

• Diabetes mellitus type 2: bij volwassenen van 18 jaar en ouder, om de glykemische controle te verbeteren in combinatie met andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, waaronder insuline, wanneer deze samen met dieet en lichaamsbeweging geen adequate glykemische controle geven. De SmPC verwijst voor de gegevens over de verschillende combinaties naar de rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1.

Alogliptine wordt ook in de handel gebracht in twee vaste combinaties in de EU, Vipdomet (met metformine) en Incresync (met pioglitazon); hun indicaties en doses staan in hun eigen SmPC’s.

• Overgevoeligheid voor alogliptine of voor een van de hulpstoffen.
• Voorgeschiedenis van een ernstige overgevoeligheidsreactie, waaronder anafylactische reactie, anafylactische shock en angio-oedeem, voor een dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmer.

In een gepoolde analyse van 13 onderzoeken waren de totale incidenties van ongewenste voorvallen, ernstige ongewenste voorvallen en ongewenste voorvallen die tot stopzetting leidden vergelijkbaar bij alogliptine 25 mg, alogliptine 12,5 mg, actieve controle en placebo. De meest voorkomende bijwerking bij 25 mg was hoofdpijn, en de veiligheid was vergelijkbaar bij patiënten van 65 jaar en ouder en bij jongere patiënten. De onderstaande reacties zijn die welke in de SmPC worden vermeld uit gepoolde fase 3-onderzoeken met alogliptine als monotherapie en als aanvullende therapie (5.659 patiënten).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis, hypoglykemie, hoofdpijn, buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, diarree, pruritus, huiduitslag.

Niet bekend: overgevoeligheid, acute pancreatitis, leverfunctiestoornis waaronder leverfalen, exfoliatieve huidaandoeningen (waaronder het syndroom van Stevens-Johnson), erythema multiforme, angio-oedeem, urticaria, bulleus pemfigoïd, interstitiële nefritis.

Er worden geen reacties vermeld als zeer vaak, soms of zelden. De belangrijke ernstige reacties zijn acute pancreatitis (aanhoudende, hevige buikpijn die naar de rug kan uitstralen), ernstige overgevoeligheidsreacties (anafylaxie, angio-oedeem, syndroom van Stevens-Johnson), bulleus pemfigoïd en leverfalen. In een onderzoek bij kinderen van 10 tot 17 jaar met type 2-diabetes was het profiel van bijwerkingen vergelijkbaar met dat bij volwassenen.

Alogliptine wordt voornamelijk onveranderd in de urine uitgescheiden en het metabolisme door cytochroom P450-enzymen is verwaarloosbaar, waardoor interacties met CYP-remmers niet worden verwacht.

• Effect van andere geneesmiddelen op alogliptine: gemfibrozil, fluconazol, ketoconazol, ciclosporine, voglibose, digoxine, metformine, cimetidine, pioglitazon en atorvastatine hadden geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan alogliptine.
• Effect van alogliptine op andere geneesmiddelen: in vitro remt of induceert het CYP-isovormen niet bij de concentraties die met 25 mg worden bereikt, en het is geen substraat of remmer van de renale transporters OAT1, OAT3 of OCT2. In klinische onderzoeken had het geen klinisch relevant effect op cafeïne, warfarine, pioglitazon, glibenclamide, tolbutamide, dextromethorfan, atorvastatine, een oraal anticonceptivum (norethisteron en ethinylestradiol), digoxine, fexofenadine, metformine, cimetidine of een CYP3A4-probesubstraat. Dit toont een laag interactiepotentieel met substraten van CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-glycoproteïne en OCT2.
• Andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen: een sulfonylureumderivaat, insuline of een thiazolidinedion plus metformine verhogen het risico op hypoglykemie wanneer ze met alogliptine worden gecombineerd, zodat een lagere dosis van deze geneesmiddelen kan worden overwogen.
• Voedsel: alogliptine kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Vipidia is een tablet voor eenmaal daags gebruik dat wordt toegevoegd aan de overige bloedglucoseverlagende behandeling van de patiënt. Het wordt met of zonder voedsel ingenomen en in zijn geheel met water doorgeslikt.

Aanbevolen dosis

• 25 mg eenmaal daags (één tablet van 25 mg) als aanvullende therapie bij metformine, een thiazolidinedion, een sulfonylureumderivaat of insuline, of als drievoudige therapie met metformine en een thiazolidinedion of insuline. De tabletten van 12,5 mg en 6,25 mg bieden de verlaagde doses die bij nierfunctiestoornis worden gebruikt.
• Met metformine en/of een thiazolidinedion: de dosis van deze geneesmiddelen blijft gehandhaafd en Vipidia wordt tegelijkertijd gegeven.
• Met een sulfonylureumderivaat of insuline: een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat of de insuline kan worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen.
• Met metformine plus een thiazolidinedion: bij deze drievoudige therapie werd een verhoogd risico op hypoglykemie waargenomen, dus voorzichtigheid is geboden. Als hypoglykemie optreedt, kan een lagere dosis van het thiazolidinedion of de metformine worden overwogen.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing op basis van leeftijd, maar de dosering moet op hoge leeftijd voorzichtig zijn omdat de nierfunctie verminderd kan zijn.
• Nierfunctiestoornis: licht (creatinineklaring boven 50 tot 80 ml/min), geen aanpassing. Matig (≥30 tot ≤50 ml/min): 12,5 mg eenmaal daags, de helft van de aanbevolen dosis. Ernstig (onder 30 ml/min) of terminale nierziekte waarvoor dialyse nodig is: 6,25 mg eenmaal daags, een kwart van de aanbevolen dosis, die kan worden gegeven ongeacht het tijdstip van de dialyse. De ervaring met dialyse is beperkt en peritoneale dialyse is niet onderzocht. De nierfunctie moet vóór de behandeling en daarna periodiek worden beoordeeld.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis (Child-Pugh-score 5 tot 9). Niet onderzocht bij ernstige stoornis (Child-Pugh-score boven 9), daarom niet aanbevolen.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar zijn niet vastgesteld en er kan geen dosis worden aanbevolen. Alogliptine mag vanwege een gebrek aan werkzaamheid niet worden gebruikt bij de pediatrische populatie.

Vergeten dosis

De vergeten dosis moet worden ingenomen zodra eraan wordt gedacht. Er mag op dezelfde dag geen dubbele dosis worden ingenomen.

Type 1-diabetes en ketoacidose

Vipidia mag niet worden gebruikt bij type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose. Het is geen vervanging voor insuline bij patiënten die insuline nodig hebben.

Hypoglykemie met andere geneesmiddelen

Het risico op hypoglykemie is verhoogd in combinatie met een sulfonylureumderivaat, insuline of een thiazolidinedion plus metformine, zodat lagere doses van die geneesmiddelen kunnen worden overwogen. Alogliptine is niet onderzocht samen met SGLT-2-remmers of GLP-1-analogen, noch formeel als drievoudige therapie met metformine en een sulfonylureumderivaat.

Nieren, lever en hart

• Nierfunctiestoornis: bij matige of ernstige stoornis en bij terminale nierziekte is een dosisaanpassing nodig, daarom wordt de nierfunctie beoordeeld vóór het begin van de behandeling en daarna periodiek.
• Leverfunctiestoornis: niet aanbevolen bij ernstige stoornis, die niet is onderzocht.
• Hartfalen: de ervaring bij congestief hartfalen van NYHA-functionele klasse III en IV is beperkt en voorzichtigheid is geboden.

Overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen zoals het syndroom van Stevens-Johnson en erythema multiforme, zijn waargenomen met DPP-4-remmers en na het in de handel brengen spontaan gemeld voor alogliptine. Anafylactische reacties werden in klinische onderzoeken met een lage incidentie gemeld.

Acute pancreatitis

Het gebruik van DPP-4-remmers is in verband gebracht met een risico op acute pancreatitis. In een gepoolde analyse van 13 onderzoeken werd pancreatitis gemeld bij 2, 1, 1 en 0 voorvallen per 1.000 patiëntjaren met alogliptine 25 mg, alogliptine 12,5 mg, actieve controle en placebo; in het onderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten waren de aantallen 3 met alogliptine en 2 met placebo. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat het kenmerkende symptoom aanhoudende, hevige buikpijn is die naar de rug kan uitstralen. Bij vermoeden van pancreatitis wordt Vipidia gestopt; als pancreatitis wordt bevestigd, mag het niet opnieuw worden gestart. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met pancreatitis in de voorgeschiedenis.

Effecten op de lever

Na het in de handel brengen zijn meldingen van leverfunctiestoornis, waaronder leverfalen, ontvangen; een oorzakelijk verband is niet vastgesteld. Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd, er moeten snel leverfunctietests worden gedaan als symptomen op leverletsel wijzen, en stopzetting moet worden overwogen als een afwijking wordt gevonden en geen andere oorzaak wordt vastgesteld.

Bulleus pemfigoïd

Na het in de handel brengen is bulleus pemfigoïd gemeld bij patiënten die DPP-4-remmers gebruikten, waaronder alogliptine. Bij vermoeden moet alogliptine worden gestopt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen gegevens over het gebruik bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek duidt niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de voortplanting. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van alogliptine tijdens de zwangerschap te vermijden.
• Borstvoeding: het is niet bekend of alogliptine bij de mens in de moedermelk terechtkomt. Dieronderzoek toonde uitscheiding in de melk aan, zodat een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten. Er wordt besloten of de borstvoeding of alogliptine wordt gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en van behandeling voor de vrouw wordt afgewogen.
• Vruchtbaarheid: het effect op de vruchtbaarheid bij de mens is niet onderzocht. Bij dieren werden geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid waargenomen.

Natrium

Elke tablet bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op het rijden

Alogliptine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor het risico op hypoglykemie, vooral wanneer het wordt gecombineerd met een sulfonylureumderivaat, insuline of een thiazolidinedion plus metformine.

Vipidia-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in PCTFE/PVC-blisterverpakkingen met doordrukbare aluminiumfolie, in verpakkingen van 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 of 100 tabletten; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx): een geneesmiddel waarvoor een medisch voorschrift vereist is. Alogliptinetabletten worden door de patiënt thuis ingenomen en worden daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Een koudeketen is niet nodig.