Canagliflozine

Canagliflozine is een oraal werkzame remmer van de natrium-glucose-cotransporter 2 (SGLT2). Deze transporter, die voorkomt in de proximale niertubuli, is verantwoordelijk voor het grootste deel van de heropname van gefilterde glucose uit het tubuluslumen. Bij mensen met diabetes is aangetoond dat zij meer glucose heropnemen in de nier, wat kan bijdragen aan een aanhoudend hoge bloedglucose.

Werkingsmechanisme

• Uitscheiding van glucose in de urine: door SGLT2 te remmen, vermindert canagliflozine de heropname van gefilterde glucose en verlaagt het de renale drempel voor glucose (RTG). De uitscheiding van glucose in de urine neemt toe, waardoor de plasmaglucose daalt via een mechanisme dat niet afhankelijk is van insuline.
• Osmotische diurese en gewicht: de extra glucose in de urine werkt als osmotisch diureticum, wat de systolische bloeddruk verlaagt, en het verlies van calorieën verlaagt het lichaamsgewicht.
• Bètacelfunctie: in klinische onderzoeken werden een verbeterde bètacelfunctie (HOMA-bètacel) en een betere insulinesecretierespons op een gemengde maaltijd waargenomen.
• Intestinale SGLT1: vóór maaltijden verlaagde de dosis van 300 mg de glucosestijging na de maaltijd meer dan 100 mg. Dit kan gedeeltelijk komen door lokale remming van intestinale SGLT1, die canagliflozine slechts zwak remt, door tijdelijk hoge concentraties in de darm vóór de absorptie. Er is geen glucosemalabsorptie aangetoond.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel, met piekconcentraties 1 tot 2 uur na inname (mediaan) en een gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van ongeveer 65%. De piekconcentratie en de AUC nemen evenredig met de dosis toe van 50 tot 300 mg. De steady state wordt bereikt na 4 tot 5 dagen eenmaaldaagse dosering, met tot 36% accumulatie in plasma. Een vetrijke maaltijd heeft geen effect, maar het wordt aanbevolen de tablet vóór de eerste maaltijd van de dag in te nemen omdat dit de glucosestijging na de maaltijd kan verminderen door de intestinale glucoseabsorptie te vertragen.
• Distributie: het gemiddelde distributievolume in steady state na een intraveneuze infusie was 83,5 l, wat wijst op een uitgebreide weefseldistributie. Ongeveer 99% is gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine, onafhankelijk van de concentratie en niet betekenisvol veranderd door nier- of leverfunctiestoornis.
• Metabolisme: voornamelijk O-glucuronidering, door UGT1A9 en UGT2B4, tot twee inactieve O-glucuronidemetabolieten. Oxidatief metabolisme door CYP3A4 is minimaal (ongeveer 7%).
• Eliminatie: schijnbare terminale halfwaardetijd van 10,6 uur met 100 mg en 13,1 uur met 300 mg. Na een radioactief gemerkte dosis meldt DrugBank dat ongeveer 41,5% van de dosis in de ontlasting terechtkomt als onveranderd geneesmiddel, 7,0% als gehydroxyleerd metaboliet en 3,2% als O-glucuronide, en ongeveer 33% in de urine, voornamelijk als O-glucuroniden, met minder dan 1% onveranderd. De renale klaring was 1,30–1,55 ml/min en de systemische klaring ongeveer 192 ml/min na een intraveneuze dosis.
• Speciale patiëntengroepen: het glucoseverlagende effect hangt af van de nierfunctie. Het is verminderd bij matige nierfunctiestoornis en waarschijnlijk afwezig bij ernstige nierfunctiestoornis (zie Toediening en dosering).

Canagliflozine is geïndiceerd voor volwassenen en kinderen van 10 jaar en ouder met onvoldoende gereguleerde diabetes mellitus type 2, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging:

• Als monotherapie: wanneer metformine als ongeschikt wordt beschouwd vanwege intolerantie of contra-indicaties.
• In aanvulling op andere geneesmiddelen: voor de behandeling van diabetes.

De SmPC verwijst naar de rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1 voor onderzoeksresultaten over combinaties van therapie, glykemische controle en cardiovasculaire en renale voorvallen. Canagliflozine wordt ook op de markt gebracht in een vaste combinatie met metformine (Vokanamet), die een eigen SmPC heeft.

• Overgevoeligheid voor canagliflozine of voor een van de hulpstoffen.

De SmPC is gebaseerd op 22.645 volwassenen met diabetes type 2 in 15 dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken (13.278 behandeld met canagliflozine) en op gebruik na het in de handel brengen. De meest gemelde reacties waren hypoglykemie in combinatie met insuline of een sulfonylureumderivaat, vulvovaginale candidiasis, urineweginfectie en polyurie of pollakisurie (frequent urineren). Reacties die leidden tot stopzetting bij ten minste 0,5% van de behandelde patiënten waren vulvovaginale candidiasis (0,7% van de vrouwen) en balanitis of balanoposthitis (0,5% van de mannen).

Zeer vaak (≥1/10): vulvovaginale candidiasis; hypoglykemie in combinatie met insuline of een sulfonylureumderivaat.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): balanitis of balanoposthitis, urineweginfectie (na het in de handel brengen zijn pyelonefritis en urosepsis gemeld), constipatie, dorst (inclusief droge mond en polydipsie), misselijkheid, polyurie of pollakisurie, dyslipidemie, verhoogd hematocriet.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): dehydratie, posturale duizeligheid, syncope, hypotensie, orthostatische hypotensie, fotosensitiviteit, uitslag, urticaria, botbreuk, nierfalen (voornamelijk in de context van volumedepletie), verhoogd creatinine, ureum, kalium en fosfaat in het bloed, en amputaties van de onderste ledematen (voornamelijk van de teen en het middenvoetsgedeelte), vooral bij patiënten met een hoog risico op hartziekte.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): anafylactische reactie, diabetische ketoacidose, angio-oedeem.

Niet bekend: necrotiserende fasciitis van het perineum (gangreen van Fournier).

Genitale schimmelinfecties kwamen vaak voor: vulvovaginale candidiasis trad op bij 10,4% en 11,4% van de vrouwen met respectievelijk 100 mg en 300 mg, tegenover 3,2% met placebo, meestal in de eerste vier maanden. Hypoglykemie kwam voor bij ongeveer 4% in alle groepen, inclusief placebo, wanneer canagliflozine alleen of in aanvulling op metformine werd gebruikt; in aanvulling op insuline trad het op bij 49,3% (100 mg), 48,2% (300 mg) en 36,8% (placebo) van de volwassenen. Bij 171 kinderen van 10 jaar en ouder (84 met canagliflozine) waren de reacties vergelijkbaar met die bij volwassenen; hoofdpijn, nasofaryngitis, urineweginfectie en braken kwamen vaker voor dan met placebo, en geen van de voorvallen was zwaar of ernstig.

• Diuretica: canagliflozine kan hun effect versterken en het risico op dehydratie en hypotensie verhogen; het wordt niet aanbevolen met lisdiuretica.
• Insuline en insulinesecretagogen (zoals sulfonylureumderivaten): zij kunnen hypoglykemie veroorzaken, dus een lagere dosis insuline of het secretagoog kan nodig zijn.
• Enzyminductoren (sint-janskruid, rifampicine, barbituraten, fenytoïne, carbamazepine, ritonavir, efavirenz): zij kunnen de blootstelling aan canagliflozine verlagen; rifampicine verlaagde de AUC met 51% en de piekconcentratie met 28%, wat de werkzaamheid kan verminderen. De glykemische controle moet worden gemonitord. Als een inductor moet worden gegeven, kan de dosis worden verhoogd tot 300 mg eenmaal daags bij patiënten die 100 mg verdragen, een eGFR of creatinineklaring van ten minste 60 hebben en meer controle nodig hebben; bij een eGFR van 45 tot onder 60 moet andere glucoseverlagende therapie worden overwogen.
• Galzuurbindende middelen (colestyramine): kunnen de blootstelling aan canagliflozine verlagen. Neem canagliflozine ten minste 1 uur ervoor of 4–6 uur erna in.
• Digoxine en andere hartglycosiden: canagliflozine 300 mg verhoogde de AUC van digoxine met 20% en de piekconcentratie met 36%, waarschijnlijk via remming van P-glycoproteïne. Passend monitoren.
• Lithium: SGLT2-remmers kunnen de serumlithiumconcentraties verlagen, dus monitor lithium nauwlettender, vooral bij het starten en bij dosiswijzigingen.
• Dabigatran: de concentraties kunnen stijgen; let op tekenen van bloedingen of anemie.
• Statines en BCRP-substraten: de blootstelling aan simvastatine nam met 12% toe (klinisch niet relevant), maar een verhoogde blootstelling kan niet worden uitgesloten voor BCRP-substraten zoals rosuvastatine en sommige geneesmiddelen tegen kanker.
• Geen relevante interactie: metformine, hydrochloorthiazide, orale anticonceptiva, ciclosporine en probenecid veranderden de blootstelling aan canagliflozine niet; canagliflozine had geen klinisch relevant effect op metformine, orale anticonceptiva, glibenclamide, paracetamol, hydrochloorthiazide of warfarine. Interactieonderzoeken zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
• Laboratoriumtests: canagliflozine maakt 1,5-anhydroglucitolbepalingen onbetrouwbaar voor het beoordelen van de glykemische controle.
• Alcohol: overmatig alcoholgebruik kan ketoacidose bevorderen (DrugBank), en alcoholmisbruik behoort in de SmPC tot de factoren die het risico verhogen.

Canagliflozine wordt eenmaal daags oraal ingenomen, bij voorkeur vóór de eerste maaltijd van de dag, en de tabletten worden heel doorgeslikt. Als de patiënt volumegedepleteerd is, moet dit vóór de start worden gecorrigeerd.

Aanbevolen dosis

• Startdosis: 100 mg eenmaal daags.
• Verhoging tot 300 mg eenmaal daags: bij patiënten die 100 mg verdragen, een eGFR van ten minste 60 ml/min/1,73 m² of een creatinineklaring van ten minste 60 ml/min hebben en een strakkere glykemische controle nodig hebben. Voorzichtigheid is geboden bij het verhogen van de dosis bij patiënten van 75 jaar of ouder, patiënten met bekende hart- en vaatziekten, of anderen voor wie de initiële diurese een risico vormt.
• Toevoeging aan insuline of een insulinesecretagoog (zoals een sulfonylureumderivaat): een lagere dosis insuline of het secretagoog kan worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verlagen.
• Diabetische nierziekte als toevoeging aan standaardzorg (bijvoorbeeld ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers): 100 mg eenmaal daags.

Dosis naar nierfunctie

• eGFR of creatinineklaring van 60 of hoger: begin met 100 mg; verhoog tot 300 mg indien verdragen en meer glykemische controle nodig is.
• 30 tot onder 60: gebruik 100 mg.
• Onder 30: patiënten die al canagliflozine gebruiken, gaan door met 100 mg (tot dialyse of niertransplantatie); het mag niet worden gestart. Zie de voetnoten bij tabel 1 in de SmPC.
• De glykemische werkzaamheid is verminderd bij matige en waarschijnlijk afwezig bij ernstige nierfunctiestoornis, dus andere glucoseverlagende geneesmiddelen moeten worden overwogen als meer controle nodig is.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: er moet rekening worden gehouden met de nierfunctie en het risico op volumedepletie.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis. Niet onderzocht bij ernstige stoornis, dus niet aanbevolen.
• Kinderen en adolescenten: vanaf 10 jaar geen dosisaanpassing; bij kinderen die minder dan 50 kg wegen, voorzichtigheid bij het verhogen tot 300 mg omdat de veiligheidsgegevens beperkt zijn. De veiligheid en werkzaamheid onder de 10 jaar zijn niet vastgesteld.

Vergeten dosis

Neem de vergeten dosis in zodra men eraan denkt. Op dezelfde dag mag geen dubbele dosis worden ingenomen.

Diabetische ketoacidose

Er zijn zeldzame gevallen van diabetische ketoacidose (DKA), waaronder levensbedreigende en fatale gevallen, gemeld met SGLT2-remmers. Verscheidene presenteerden zich atypisch, met een slechts matig verhoogde bloedglucose (onder 14 mmol/l, 250 mg/dl), dus aan DKA moet worden gedacht bij niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken, anorexia, buikpijn, overmatige dorst, ademhalingsmoeilijkheden, verwarring of ongewone vermoeidheid of slaperigheid, ongeacht het glucosegehalte. Bij een vermoeden van DKA wordt canagliflozine onmiddellijk gestopt.

• De behandeling wordt onderbroken bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege een acute ernstige ziekte, en gedurende een passend aantal dagen uitgesteld vóór een grote operatie of andere ingrepen met langdurig vasten. Bloedketonen verdienen de voorkeur boven urineketonen voor monitoring.
• Patiënten met een hoger risico zijn onder meer patiënten met een lage bètacelreserve (laag C-peptide, latente auto-immuundiabetes bij volwassenen, pancreatitis in de voorgeschiedenis), beperkte voedselinname of ernstige dehydratie, verlaagde insulinedoses of een verhoogde insulinebehoefte door acute ziekte, operatie of alcoholmisbruik. Het risico lijkt ook hoger bij matige tot ernstige nierfunctiestoornis waarvoor insuline nodig is.
• Herstarten na DKA bij gebruik van een SGLT2-remmer wordt niet aanbevolen, tenzij een andere duidelijke oorzaak wordt gevonden en opgelost. Canagliflozine mag niet worden gebruikt bij diabetes type 1.

Nierfunctie en volumedepletie

• De nierfunctie wordt gecontroleerd vóór de start, ten minste jaarlijks en vóór het starten van geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen. Er wordt een initiële daling van de eGFR gezien, die daarna stabiliseert.
• Bij volwassenen met een eGFR onder 60 ml/min/1,73 m² of een creatinineklaring onder 60 ml/min kwamen reacties van volumedepletie, verhoogd kalium en grotere stijgingen van creatinine en ureum vaker voor, vooral bij 300 mg, dus de dosis is beperkt tot 100 mg.
• De osmotische diurese kan het bloedvolume en de bloeddruk verlagen, meestal in de eerste drie maanden. Voorzichtigheid is geboden bij bekende hart- en vaatziekten, een eGFR onder 60, antihypertensieve behandeling met hypotensie in de voorgeschiedenis, gebruik van diuretica en een leeftijd van 65 jaar of ouder. Canagliflozine wordt niet aanbevolen met lisdiuretica of bij volumedepletie, bijvoorbeeld tijdens een gastro-intestinale ziekte; tijdens zo’n ziekte worden de volumestatus, de nierfunctie en de elektrolyten gemonitord en kan een tijdelijke onderbreking worden overwogen.

Amputaties van de onderste ledematen

In langetermijnonderzoeken bij volwassenen met bestaande hart- en vaatziekten of ten minste twee risicofactoren kwam amputatie van de onderste ledematen (voornamelijk van de teen en het middenvoetsgedeelte) vaker voor met canagliflozine dan met placebo (0,63 versus 0,34 voorvallen per 100 patiëntjaren). Er werd geen verschil gezien met 100 mg in een onderzoek bij volwassenen met diabetische nierziekte. Vóór de start worden factoren die het risico kunnen verhogen overwogen; patiënten met een hoger risico worden gemonitord, en iedereen wordt geadviseerd over routinematige voetverzorging en voldoende hydratatie. Stopzetting van canagliflozine kan worden overwogen als een huidzweer, infectie, osteomyelitis of gangreen van het been of de voet ontstaat.

Gangreen van Fournier

Necrotiserende fasciitis van het perineum is een zeldzaam maar ernstig, potentieel levensbedreigend voorval dat dringend een operatie en antibiotica vereist. Patiënten moeten medische hulp zoeken bij pijn, gevoeligheid, roodheid of zwelling van het genitale of perineale gebied met koorts of malaise. Bij een vermoeden wordt canagliflozine gestopt en wordt snel met de behandeling begonnen.

Genitale infecties en urineweginfecties

Vulvovaginale candidiasis en balanitis of balanoposthitis (meestal bij onbesneden mannen, soms leidend tot fimosis of besnijdenis) zijn waarschijnlijker bij mensen met een eerdere genitale schimmelinfectie; de meeste werden behandeld met topische antimycotica terwijl canagliflozine werd voortgezet. Gecompliceerde urineweginfecties, waaronder pyelonefritis en urosepsis, zijn gemeld na het in de handel brengen; een tijdelijke onderbreking moet worden overwogen.

Overige voorzorgsmaatregelen

• Hematocriet: het stijgt tijdens de behandeling, dus patiënten met een reeds verhoogd hematocriet moeten zorgvuldig worden gemonitord.
• Ouderen: patiënten van 75 jaar of ouder hadden meer reacties van volumedepletie en grotere dalingen van de eGFR.
• Hartfalen: de ervaring bij NYHA-klasse III is beperkt en bij klasse IV is er geen.
• Urinetests: patiënten die canagliflozine gebruiken, testen positief op glucose in de urine.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en dierstudies toonden reproductietoxiciteit. Canagliflozine mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, en de behandeling wordt gestopt wanneer een zwangerschap wordt vastgesteld.
• Borstvoeding: het is niet bekend of canagliflozine overgaat in de moedermelk, dierlijke gegevens tonen uitscheiding in de melk, en een risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Het mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: het effect op de vruchtbaarheid bij de mens is niet onderzocht; dierstudies toonden geen effect.

Lactose en natrium

De tabletten bevatten lactose (39,26 mg in de tablet van 100 mg, 117,78 mg in de tablet van 300 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen ze niet gebruiken. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg).

Effect op rijvaardigheid

Canagliflozine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor het risico op hypoglykemie wanneer het wordt toegevoegd aan insuline of een insulinesecretagoog, en voor reacties van volumedepletie zoals posturale duizeligheid.

Invokana-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in geperforeerde PVC/aluminium eenheidsdosisblisters in verpakkingen van 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 en 100 x 1 tabletten; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Alleen op recept (Rx). Canagliflozinetabletten worden thuis door de patiënt ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Een koudeketen is niet nodig.