Vildagliptin

Vildagliptin è un inibitore potente e selettivo della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), descritto nell’RCP come un membro della classe dei potenziatori delle isole pancreatiche. Dopo una dose inibisce rapidamente e completamente l’attività della DPP-4, il che aumenta i livelli a digiuno e dopo i pasti degli ormoni incretinici GLP-1 e GIP.

Meccanismo d’azione

• Inibizione della DPP-4: la DPP-4 normalmente taglia e inattiva gli ormoni incretinici GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) e GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente) subito dopo il loro rilascio da parte dell’intestino. Vildagliptin la blocca, per cui nel sangue rimane più incretina attiva.
• Cellule beta: livelli più alti di incretine rendono le cellule beta più sensibili al glucosio e migliorano la secrezione di insulina glucosio-dipendente. Negli studi, 50–100 mg al giorno hanno migliorato i marcatori della funzione delle cellule beta, compreso il rapporto proinsulina/insulina e la risposta a un test di tolleranza al pasto.
• Cellule alfa: un GLP-1 più alto rende anche le cellule alfa più sensibili al glucosio, così che la secrezione di glucagone è più appropriata al livello di glucosio.
• Produzione di glucosio: il maggiore rapporto insulina/glucagone durante l’iperglicemia riduce la produzione epatica di glucosio a digiuno e dopo i pasti e quindi abbassa la glicemia.
• Glucosio normale: nelle persone con livelli normali di glucosio, vildagliptin non stimola la secrezione di insulina né riduce il glucosio. Con vildagliptin non si osserva il ritardo dello svuotamento gastrico che è noto essere causato dall’aumento del GLP-1.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapidamente assorbito a digiuno, con picco di concentrazione plasmatica a 1,7 ore. Il cibo ritarda il picco a 2,5 ore e riduce la Cmax del 19%, ma non modifica l’esposizione complessiva (AUC), per cui le compresse possono essere assunte con o senza cibo. La biodisponibilità assoluta è dell’85%.
• Distribuzione: il legame alle proteine plasmatiche è basso (9,3%) e vildagliptin si distribuisce in modo uguale tra plasma ed eritrociti. Il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di 71 litri, il che suggerisce una distribuzione al di fuori dei vasi sanguigni.
• Metabolismo: il metabolismo è la via principale di eliminazione (69% della dose). Il metabolita principale (LAY151) è farmacologicamente inattivo; è il prodotto di idrolisi del gruppo ciano e rappresenta il 57% della dose. Seguono un glucuronide e i prodotti di idrolisi dell’ammide (4% della dose). Il rene può essere un sito principale di idrolisi e la DPP-4 vi contribuisce in parte. Gli enzimi CYP450 non metabolizzano vildagliptin in misura quantificabile e in vitro esso non li inibisce né li induce.
• Eliminazione: dopo una dose orale radiomarcata, circa l’85% è stato escreto con le urine e il 15% con le feci; vildagliptin immodificato nelle urine rappresentava il 23% della dose. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica totale è di 41 l/h e la clearance renale di 13 l/h, e l’emivita media è di circa 2 ore (circa 3 ore dopo una dose orale).
• Popolazioni speciali: la dose viene aggiustata nell’insufficienza renale moderata o grave e vildagliptin non viene usato nell’insufficienza epatica (vedere Somministrazione e posologia). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Vildagliptin è indicato come terapia aggiuntiva a dieta ed esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2:

• Monoterapia: nei pazienti per i quali la metformina è inappropriata a causa di controindicazioni o intolleranza.
• Terapia di associazione: in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete, inclusa l’insulina, quando questi non forniscono un controllo glicemico adeguato (l’RCP riporta i dati disponibili sulle diverse associazioni).

L’associazione a dose fissa di vildagliptin con metformina (Eucreas, Icandra, Zomarist) è un medicinale distinto, con le proprie informazioni sul prodotto.

• Ipersensibilità a vildagliptin o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati di sicurezza provengono da 5.451 pazienti che hanno ricevuto vildagliptin 100 mg al giorno (50 mg due volte al giorno) in studi in doppio cieco, controllati con placebo, di almeno 12 settimane. La maggior parte delle reazioni era lieve e transitoria e non ha richiesto la sospensione del trattamento, e non è stata trovata alcuna correlazione con l’età, l’etnia, la durata dell’esposizione o la dose giornaliera. Sono stati segnalati casi di ipoglicemia quando vildagliptin è associato a una sulfonilurea o all’insulina ed è stato segnalato il rischio di pancreatite acuta.

Molto comuni (≥1/10): rinofaringite.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie respiratorie superiori, capogiro, cefalea, tremore, visione offuscata, stipsi, nausea, malattia da reflusso gastroesofageo, diarrea, dolore addominale (incluso dolore addominale superiore), vomito, iperidrosi, eruzione cutanea, prurito, dermatite, artralgia, mialgia, astenia, edema periferico.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): ipoglicemia, flatulenza, orticaria, disfunzione erettile, affaticamento, brividi, test di funzionalità epatica anormali, aumento di peso.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): pancreatite.

Non nota (esperienza post-marketing): epatite, lesioni cutanee esfoliative e bollose incluso pemfigoide bolloso, vasculite cutanea.

Sono stati segnalati rari casi di disfunzione epatica, inclusa l’epatite. Erano generalmente asintomatici e i test epatici sono tornati alla normalità dopo la sospensione del trattamento.

Vildagliptin ha un basso potenziale di interazioni. Non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 e non li inibisce né li induce, per cui è improbabile che interagisca con medicinali che siano substrati, inibitori o induttori di questi enzimi.

• ACE-inibitori: nei pazienti che assumono contemporaneamente un ACE-inibitore può esserci un aumentato rischio di angioedema.
• Medicinali che attenuano l’effetto ipoglicemizzante: come per altri antidiabetici orali, l’effetto può essere ridotto da alcune sostanze attive, tra cui tiazidici, corticosteroidi, prodotti tiroidei e simpaticomimetici.
• Sulfoniluree: il rischio di ipoglicemia aumenta e può essere presa in considerazione una dose più bassa della sulfonilurea.
• Altri antidiabetici orali: gli studi con pioglitazone, metformina e glibenclamide non hanno mostrato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti.
• Digossina e warfarin: nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante nei soggetti sani, sebbene ciò non sia stato stabilito nella popolazione target.
• Amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina: nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante nei soggetti sani.
• Cibo: vildagliptin può essere assunto con o senza pasto.

Vildagliptin si assume per via orale, con o senza pasto.

Dose raccomandata

• 100 mg al giorno, come 50 mg al mattino e 50 mg alla sera, quando usato in monoterapia, con metformina, con un tiazolidinedione, con metformina e una sulfonilurea o con insulina (con o senza metformina).
• 50 mg una volta al giorno al mattino quando usato in associazione doppia con una sulfonilurea; in questo gruppo 100 mg al giorno non sono stati più efficaci di 50 mg una volta al giorno. Può essere presa in considerazione una dose più bassa della sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia.
• Dosi superiori a 100 mg non sono raccomandate.
• La sicurezza e l’efficacia di vildagliptin come terapia orale tripla con metformina e un tiazolidinedione non sono state stabilite.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (clearance della creatinina di 50 ml/min o superiore). Nella compromissione moderata o grave, o nella malattia renale allo stadio terminale, la dose è di 50 mg una volta al giorno.
• Compromissione epatica: vildagliptin non deve essere usato, inclusi i pazienti con ALT o AST prima del trattamento superiore a 3 volte il limite superiore della norma.
• Bambini e adolescenti: non raccomandato al di sotto dei 18 anni; la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite e non sono disponibili dati.

Dose dimenticata

Assumere una dose dimenticata non appena ci si ricorda. Non assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Generalità

Vildagliptin non è un sostituto dell’insulina nei pazienti che hanno bisogno di insulina. Non deve essere usato nei pazienti con diabete di tipo 1 né per trattare la chetoacidosi diabetica.

Funzionalità epatica

I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento per stabilire il valore basale, poi ogni tre mesi durante il primo anno e periodicamente in seguito. In un paziente con transaminasi in aumento deve essere eseguito un secondo test per confermare il risultato e poi test frequenti fino al ritorno dei valori alla normalità. Se persiste un aumento di AST o ALT pari o superiore a 3 volte il limite superiore della norma, si raccomanda di sospendere vildagliptin. I pazienti che sviluppano ittero o altri segni di disfunzione epatica devono sospenderlo. Dopo la sospensione e la normalizzazione dei test, il trattamento non deve essere ripreso.

Compromissione renale

L’esperienza nella malattia renale allo stadio terminale in emodialisi è limitata, per cui vildagliptin deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Insufficienza cardiaca

In uno studio condotto in pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA I–III, vildagliptin non ha modificato la funzione ventricolare sinistra né ha peggiorato l’insufficienza cardiaca congestizia preesistente rispetto al placebo. L’esperienza nella classe III è limitata e i risultati non sono conclusivi. Non c’è esperienza nella classe IV e l’uso non è raccomandato.

Disturbi cutanei

Negli studi non clinici sono comparse lesioni cutanee, comprese vesciche e ulcerazioni, sulle estremità delle scimmie. Non sono state più frequenti negli studi clinici, sebbene l’esperienza nei pazienti con complicanze cutanee diabetiche fosse limitata, e dopo la commercializzazione sono state segnalate lesioni cutanee bollose ed esfoliative. Si raccomanda il monitoraggio della comparsa di vesciche o ulcerazioni nell’ambito della cura abituale del diabete.

Pancreatite acuta

Vildagliptin è stato associato a pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati del suo sintomo caratteristico, il dolore addominale grave e persistente. In caso di sospetta pancreatite, vildagliptin deve essere sospeso e, se la pancreatite è confermata, vildagliptin non deve essere ripreso. È necessaria cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite acuta.

Ipoglicemia

È noto che le sulfoniluree causano ipoglicemia, per cui i pazienti che assumono vildagliptin con una sulfonilurea possono essere a rischio. Può essere presa in considerazione una dose più bassa della sulfonilurea.

Lattosio e sodio

Ogni compressa contiene 47,82 mg di lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da carenza totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Ogni compressa contiene inoltre meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente «senza sodio».

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non ci sono dati adeguati in donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi elevate. Il rischio per l’uomo è sconosciuto, per cui vildagliptin non deve essere usato durante la gravidanza.
• Allattamento: non è noto se vildagliptin passi nel latte umano; negli animali passa. Non deve essere usato durante l’allattamento.
• Fertilità: non sono stati effettuati studi sulla fertilità umana.

Effetti sulla guida

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che avvertono capogiro devono evitare di guidare o di usare macchinari.

Conservare le compresse nella confezione originale per proteggerle dall’umidità. Non è richiesta alcuna temperatura particolare né la refrigerazione. Le compresse sono confezionate in blister di alluminio/alluminio (PA/Al/PVC//Al), in confezioni da 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 o 336 compresse e in confezioni multiple da 336 (3 confezioni da 112); non tutte le confezioni possono essere commercializzate. Alcuni generici non riportano condizioni particolari di conservazione; seguire l’etichettatura del prodotto fornito.

3 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx): il medicinale è soggetto a prescrizione medica (Allegato II B) e non è limitato agli specialisti. Vildagliptin si assume a casa, per cui viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.