Vildagliptin

Vildagliptin ist ein potenter und selektiver Inhibitor der Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), der in der Fachinformation als Vertreter der Substanzklasse der Insel-Enhancer beschrieben wird. Nach einer Dosis hemmt es die DPP-4-Aktivität rasch und vollständig, wodurch die Spiegel der Inkretinhormone GLP-1 und GIP nüchtern und nach den Mahlzeiten ansteigen.

Wirkmechanismus

• DPP-4-Hemmung: DPP-4 spaltet und inaktiviert die Inkretinhormone GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) und GIP (glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) normalerweise kurz nach ihrer Freisetzung aus dem Darm. Vildagliptin blockiert das Enzym, sodass mehr aktives Inkretin im Blut verbleibt.
• Betazellen: Höhere Inkretinspiegel machen die Betazellen empfindlicher für Glucose und verbessern die glucoseabhängige Insulinsekretion. In Studien verbesserten 50–100 mg täglich Marker der Betazellfunktion, darunter das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin und das Ansprechen im Mahlzeitentoleranztest.
• Alphazellen: Ein höherer GLP-1-Spiegel macht auch die Alphazellen empfindlicher für Glucose, sodass die Glucagonsekretion besser zum Glucosespiegel passt.
• Glucoseproduktion: Das größere Verhältnis von Insulin zu Glucagon bei Hyperglykämie senkt die Glucoseproduktion der Leber nüchtern und nach den Mahlzeiten und damit den Blutzucker.
• Normaler Blutzucker: Bei Menschen mit normalen Glucosespiegeln stimuliert Vildagliptin weder die Insulinsekretion noch senkt es die Glucose. Die Verzögerung der Magenentleerung, die bekanntermaßen durch erhöhtes GLP-1 hervorgerufen wird, wird unter Vildagliptin nicht beobachtet.

Pharmakokinetik

• Resorption: Vildagliptin wird nüchtern rasch resorbiert, mit maximalen Plasmaspiegeln nach 1,7 Stunden. Nahrung verzögert den Spitzenwert auf 2,5 Stunden und senkt die Cmax um 19 %, verändert aber die Gesamtexposition (AUC) nicht, sodass die Tabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 85 %.
• Verteilung: Die Plasmaproteinbindung ist gering (9,3 %), und Vildagliptin verteilt sich gleichmäßig zwischen Plasma und roten Blutkörperchen. Das Verteilungsvolumen im Steady State nach intravenöser Gabe beträgt 71 Liter, was auf eine Verteilung außerhalb der Blutgefäße hindeutet.
• Metabolismus: Der Metabolismus ist der Hauptweg der Elimination (69 % der Dosis). Der Hauptmetabolit (LAY151) ist pharmakologisch inaktiv; er ist das Hydrolyseprodukt der Cyanogruppe und macht 57 % der Dosis aus. Es folgen ein Glucuronid und die Produkte der Amidhydrolyse (4 % der Dosis). Die Niere kann ein Hauptort der Hydrolyse sein, und DPP-4 trägt teilweise dazu bei. CYP450-Enzyme metabolisieren Vildagliptin nicht in quantifizierbarem Ausmaß, und in vitro hemmt oder induziert es sie weder.
• Elimination: Nach einer radioaktiv markierten oralen Dosis wurden etwa 85 % im Urin und 15 % in den Fäzes ausgeschieden; unverändertes Vildagliptin im Urin machte 23 % der Dosis aus. Nach intravenöser Gabe beträgt die Gesamtplasmaclearance 41 l/Std. und die renale Clearance 13 l/Std., und die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden (etwa 3 Stunden nach einer oralen Dosis).
• Besondere Patientengruppen: Die Dosis wird bei mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung angepasst, und Vildagliptin wird bei Leberfunktionsstörung nicht angewendet (siehe Verabreichung und Dosierung). Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Vildagliptin ist angezeigt als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus:

• Monotherapie: bei Patienten, für die Metformin wegen Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist.
• Kombinationstherapie: in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes, einschließlich Insulin, wenn diese keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bewirken (die Fachinformation enthält die verfügbaren Daten zu den verschiedenen Kombinationen).

Die Fixkombination von Vildagliptin mit Metformin (Eucreas, Icandra, Zomarist) ist ein eigenes Arzneimittel mit eigener Produktinformation.

• Überempfindlichkeit gegen Vildagliptin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheitsdaten stammen von 5.451 Patienten, die in doppelblinden, placebokontrollierten Studien von mindestens 12 Wochen Dauer täglich 100 mg Vildagliptin (zweimal täglich 50 mg) erhielten. Die meisten Reaktionen waren leicht und vorübergehend und erforderten keinen Abbruch der Behandlung, und es wurde kein Zusammenhang mit Alter, ethnischer Herkunft, Expositionsdauer oder Tagesdosis gefunden. Über Hypoglykämien wurde berichtet, wenn Vildagliptin mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin kombiniert wird, ebenso über das Risiko einer akuten Pankreatitis.

Sehr häufig (≥1/10): Nasopharyngitis.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion der oberen Atemwege, Schwindel, Kopfschmerzen, Tremor, verschwommenes Sehen, Obstipation, Übelkeit, gastroösophageale Refluxkrankheit, Diarrhö, Bauchschmerzen (einschließlich Schmerzen im Oberbauch), Erbrechen, Hyperhidrose, Hautausschlag, Pruritus, Dermatitis, Arthralgie, Myalgie, Asthenie, periphere Ödeme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hypoglykämie, Flatulenz, Urtikaria, erektile Dysfunktion, Ermüdung, Schüttelfrost, abnorme Leberfunktionstests, Gewichtszunahme.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Pankreatitis.

Nicht bekannt (Erfahrungen nach der Markteinführung): Hepatitis, exfoliative und bullöse Hautläsionen einschließlich bullösem Pemphigoid, kutane Vaskulitis.

Es wurde über seltene Fälle von Leberfunktionsstörungen, einschließlich Hepatitis, berichtet. Sie verliefen im Allgemeinen ohne Symptome, und die Leberfunktionstests normalisierten sich nach Absetzen der Behandlung wieder.

Vildagliptin hat ein geringes Wechselwirkungspotenzial. Es ist kein Substrat von Cytochrom-P450-Enzymen und hemmt oder induziert sie nicht, sodass Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die Substrate, Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme sind, nicht wahrscheinlich sind.

• ACE-Hemmer: Bei gleichzeitiger Einnahme eines ACE-Hemmers kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme bestehen.
• Arzneimittel, die die blutzuckersenkende Wirkung abschwächen: Wie bei anderen oralen Antidiabetika kann die Wirkung durch bestimmte Wirkstoffe vermindert werden, darunter Thiazide, Kortikosteroide, Schilddrüsenpräparate und Sympathomimetika.
• Sulfonylharnstoffe: Das Hypoglykämierisiko steigt, und eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs kann in Betracht gezogen werden.
• Andere orale Antidiabetika: Studien mit Pioglitazon, Metformin und Glibenclamid zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.
• Digoxin und Warfarin: keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen bei gesunden Probanden, obwohl dies in der Zielpopulation nicht belegt ist.
• Amlodipin, Ramipril, Valsartan und Simvastatin: keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen bei gesunden Probanden.
• Nahrung: Vildagliptin kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Vildagliptin wird oral eingenommen, mit oder ohne Mahlzeit.

Empfohlene Dosis

• 100 mg täglich, als 50 mg morgens und 50 mg abends, bei Anwendung als Monotherapie, mit Metformin, mit einem Thiazolidindion, mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin).
• Einmal täglich 50 mg morgens bei Anwendung in der Zweifachkombination mit einem Sulfonylharnstoff; in dieser Gruppe war eine Tagesdosis von 100 mg nicht wirksamer als einmal täglich 50 mg. Eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs kann in Betracht gezogen werden, um das Hypoglykämierisiko zu verringern.
• Dosen über 100 mg werden nicht empfohlen.
• Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vildagliptin als orale Dreifachtherapie mit Metformin und einem Thiazolidindion sind nicht erwiesen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 ml/min oder mehr). Bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung oder bei terminaler Niereninsuffizienz beträgt die Dosis einmal täglich 50 mg.
• Leberfunktionsstörung: Vildagliptin sollte nicht angewendet werden, auch nicht bei Patienten, deren ALT oder AST vor der Behandlung mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze beträgt.
• Kinder und Jugendliche: nicht empfohlen unter 18 Jahren; Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen, und es liegen keine Daten vor.

Vergessene Dosis

Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald man sich daran erinnert. Am selben Tag darf nicht die doppelte Dosis eingenommen werden.

Allgemeines

Vildagliptin ist kein Ersatz für Insulin bei Patienten, die Insulin benötigen. Es darf nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden.

Leberfunktion

Leberfunktionstests sollten vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden, um den Ausgangswert zu bestimmen, dann im ersten Jahr alle drei Monate und danach in regelmäßigen Abständen. Bei Patienten mit ansteigenden Transaminasen sollte ein zweiter Test zur Bestätigung des Befunds und danach häufige Kontrollen durchgeführt werden, bis die Werte wieder normal sind. Wenn ein Anstieg von AST oder ALT auf das 3-Fache der oberen Normgrenze oder mehr anhält, wird das Absetzen von Vildagliptin empfohlen. Patienten, die einen Ikterus oder andere Anzeichen einer Leberfunktionsstörung entwickeln, sollten es absetzen. Nach dem Absetzen und der Normalisierung der Testergebnisse sollte die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden.

Nierenfunktionsstörung

Die Erfahrung bei terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse ist begrenzt, daher sollte Vildagliptin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Herzinsuffizienz

In einer Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse I–III veränderte Vildagliptin im Vergleich zu Placebo weder die linksventrikuläre Funktion noch verschlechterte es eine bestehende kongestive Herzinsuffizienz. Die Erfahrung bei Klasse III ist begrenzt, und die Ergebnisse sind nicht aussagekräftig. Für Klasse IV liegen keine Erfahrungen vor, und die Anwendung wird nicht empfohlen.

Hauterkrankungen

In nichtklinischen Studien traten bei Affen Hautläsionen, darunter Blasenbildung und Ulzeration, an den Extremitäten auf. In klinischen Studien waren sie nicht häufiger, obwohl die Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen begrenzt war, und nach der Markteinführung wurde über bullöse und exfoliative Hautläsionen berichtet. Eine Überwachung auf Blasenbildung oder Ulzeration wird im Rahmen der routinemäßigen Diabetesversorgung empfohlen.

Akute Pankreatitis

Vildagliptin wurde mit akuter Pankreatitis in Verbindung gebracht. Patienten sollten über ihr charakteristisches Symptom, anhaltende starke Bauchschmerzen, informiert werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte Vildagliptin abgesetzt werden, und wenn sie bestätigt wird, sollte Vildagliptin nicht wieder angewendet werden. Bei Patienten mit akuter Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Hypoglykämie

Sulfonylharnstoffe verursachen bekanntermaßen Hypoglykämien, sodass bei Patienten, die Vildagliptin mit einem Sulfonylharnstoff einnehmen, ein Risiko bestehen kann. Eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs kann in Betracht gezogen werden.

Lactose und Natrium

Jede Tablette enthält 47,82 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Jede Tablette enthält außerdem weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien zeigten bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität. Das Risiko für den Menschen ist unbekannt, daher sollte Vildagliptin während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin in die Muttermilch übergeht; bei Tieren ist dies der Fall. Es sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• Fertilität: Es wurden keine Studien zur Fertilität beim Menschen durchgeführt.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, denen schwindelig ist, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Die Tabletten in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Es sind keine besonderen Temperaturbedingungen erforderlich, und eine Kühlung ist nicht nötig. Die Tabletten sind in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen (PA/Al/PVC//Al) in Packungen mit 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 oder 336 Tabletten und in Bündelpackungen mit 336 (3 Packungen zu je 112) erhältlich; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Einige Generika geben keine besonderen Lagerungsbedingungen an; die Kennzeichnung des gelieferten Produkts ist zu beachten.

3 Jahre.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx): Das Arzneimittel unterliegt der ärztlichen Verschreibungspflicht (Anhang II B) und ist nicht auf Fachärzte beschränkt. Vildagliptin wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik abgegeben.