Dapagliflozine

Dapagliflozine is een zeer krachtige, selectieve en reversibele remmer van de natrium-glucosecotransporter 2 (SGLT2), de transporter in de proximale tubulus van de nier die het grootste deel van de door de glomeruli gefilterde glucose weer opneemt. Remming ervan zorgt ervoor dat de nieren glucose en natrium uitscheiden, waardoor de bloedglucose daalt en ook de vocht- en drukbelasting van hart en nieren afneemt. De effecten op hart en nieren zijn niet beperkt tot mensen met diabetes.

Werkingsmechanisme

• SGLT2-remming: dapagliflozine blokkeert SGLT2 (Ki 0,55 nM), dat normaal gesproken ongeveer 90% van de renale glucosereabsorptie verzorgt. Er wordt minder glucose en natrium uit het glomerulaire filtraat teruggenomen, waardoor glucose via de urine verloren gaat en een osmotische diurese volgt.
• Glucoseverlaging: het glucoseverlies via de urine begint na de eerste dosis, houdt aan gedurende het doseringsinterval van 24 uur en blijft behouden zolang de behandeling duurt. Zowel de nuchtere als de postprandiale glucose daalt. De hoeveelheid verwijderde glucose hangt af van de bloedglucosespiegel en van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Bij mensen met type 2-diabetes die gedurende 12 weken dagelijks 5 of 10 mg gebruikten, ging per dag ongeveer 70 g glucose verloren via de urine, en het effect was bij 20 mg bijna maximaal.
• Onafhankelijk van insuline: dapagliflozine werkt ongeacht de insulinesecretie of de insulinewerking. Bij een normale bloedglucose heeft het een geringe neiging om hypoglykemie te veroorzaken, en het verstoort de eigen glucoseproductie van het lichaam als reactie op hypoglykemie niet.
• Hemodynamische effecten: de verminderde natriumreabsorptie voert meer natrium aan naar de distale tubulus, wat de tubuloglomerulaire feedback versterkt en de druk in de glomeruli verlaagt. Samen met de osmotische diurese vermindert dit de volumeoverbelasting, de bloeddruk, de preload en de afterload. Deze veranderingen kunnen gunstig zijn voor de cardiale remodellering en de diastolische functie en helpen de nierfunctie te behouden.
• Hartfalen en nierziekte: de cardiale en renale voordelen zijn niet uitsluitend te danken aan glucoseverlaging en zijn niet beperkt tot patiënten met diabetes, zoals is aangetoond in de onderzoeken DAPA-HF, DELIVER en DAPA-CKD.
• Overige effecten: het hematocriet stijgt en het lichaamsgewicht daalt. Nadat de behandeling is gestopt, keert de glucose-uitscheiding via de urine gemiddeld na ongeveer 3 dagen terug naar het uitgangsniveau (dosis van 10 mg).
• Cardiale elektrofysiologie: bij gezonde vrijwilligers werd bij dagelijkse doses tot 150 mg of enkelvoudige doses tot 500 mg geen klinisch betekenisvolle QTc-verlenging waargenomen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel en goed; de maximale plasmaconcentratie wordt gewoonlijk binnen 2 uur bereikt wanneer het middel nuchter wordt ingenomen. Bij steady state met 10 mg eenmaal daags is het geometrisch gemiddelde van de Cmax 158 ng/ml en de AUC over het doseringsinterval 628 ng·h/ml. De absolute orale biologische beschikbaarheid van een dosis van 10 mg is 78%. Een vetrijke maaltijd verlaagt de Cmax met maximaal 50% en vertraagt de Tmax met ongeveer 1 uur zonder de AUC te veranderen, wat klinisch niet betekenisvol is, zodat de tabletten met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.
• Distributie: voor ongeveer 91% gebonden aan plasma-eiwitten, onveranderd bij nier- of leverfunctiestoornis. Het distributievolume bij steady state is 118 l.
• Metabolisme: uitgebreid, voornamelijk tot dapagliflozine-3-O-glucuronide, een inactieve metaboliet die niet bijdraagt aan de glucoseverlaging. Deze wordt gevormd door UGT1A9 in de lever en de nier; CYP-gemedieerd metabolisme is een minder belangrijke route.
• Eliminatie: gemiddelde terminale halfwaardetijd 12,9 uur na een enkelvoudige dosis van 10 mg; gemiddelde totale systemische klaring na een intraveneuze dosis 207 ml/min. Na een radioactief gemerkte dosis van 50 mg werd 96% teruggevonden: 75% in de urine en 21% in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, en ongeveer 15% verschijnt als onveranderd geneesmiddel in de feces.
• Lineariteit: de blootstelling neemt evenredig met de dosis toe van 0,1 tot 500 mg, en de farmacokinetiek veranderde niet gedurende maximaal 24 weken dagelijkse dosering.
• Speciale patiëntengroepen: de blootstelling is verhoogd bij ernstige leverfunctiestoornis, en daarom is de startdosis daar lager. Het glucoseverlagende effect neemt af naarmate de GFR daalt (zie Toediening en dosering).

Dapagliflozine is in de EU geregistreerd onder de namen Forxiga en Edistride, die dezelfde indicaties en doseringen hebben.

• Diabetes mellitus type 2: volwassenen en kinderen vanaf 10 jaar met onvoldoende gereguleerde type 2-diabetes, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, hetzij als monotherapie wanneer metformine als ongeschikt wordt beschouwd vanwege intolerantie, hetzij in aanvulling op andere geneesmiddelen voor type 2-diabetes.
• Hartfalen: volwassenen met symptomatisch chronisch hartfalen.
• Chronische nierziekte: volwassenen met chronische nierziekte.
• Vaste-dosiscombinaties: dapagliflozine is ook een bestanddeel van combinatieproducten met metformine (Xigduo, Ebymect) en met saxagliptine (Qtern). Hun indicaties en doseringen staan in hun eigen SmPC’s en komen op deze pagina niet aan bod.

• Overgevoeligheid voor dapagliflozine of voor een van de hulpstoffen.

Dapagliflozine mag niet worden gebruikt voor de behandeling van type 1-diabetes (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

De meest gemelde reacties in de klinische onderzoeken waren genitale infecties. Meer dan 15.000 patiënten met type 2-diabetes zijn behandeld, onder wie 8.574 in een langetermijnonderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten. Het veiligheidsprofiel bij hartfalen (DAPA-HF, DELIVER) en bij chronische nierziekte (DAPA-CKD) was consistent met dit bekende profiel, en geen van de reacties was dosisafhankelijk.

Zeer vaak (≥1/10): hypoglykemie bij gebruik met een sulfonylureumderivaat of insuline.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): vulvovaginitis, balanitis en verwante genitale infecties, urineweginfectie, duizeligheid, huiduitslag, rugpijn, dysurie, polyurie (waaronder frequent urineren en toegenomen urineproductie), verhoogd hematocriet, verminderde renale creatinineklaring tijdens de beginbehandeling, dyslipidemie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): schimmelinfectie, volumedepletie (dehydratie, hypovolemie, hypotensie), dorst, constipatie, droge mond, nycturie, vulvovaginale jeuk, genitale jeuk, verhoogd bloedcreatinine tijdens de beginbehandeling, verhoogd bloedureum, gewichtsafname.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): diabetische ketoacidose (bij gebruik bij type 2-diabetes).

Zeer zelden (<1/10.000): necrotiserende fasciitis van het perineum (gangreen van Fournier), angio-oedeem, tubulo-interstitiële nefritis.

Hematocrietwaarden boven 55% werden geregistreerd bij 1,3% van de patiënten die dapagliflozine 10 mg kregen en bij 0,4% van de patiënten die placebo kregen. Ernstige reacties waarop gelet moet worden zijn diabetische ketoacidose, gangreen van Fournier, ernstige urineweginfectie en volumedepletie (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Dapagliflozine wordt voornamelijk geklaard via glucuronidering (UGT1A9) en niet via cytochroom P450-enzymen, zodat er weinig farmacokinetische interacties te verwachten zijn. In vitro remde of induceerde het de belangrijkste geteste CYP-enzymen niet.

• Diuretica (thiazide- en lisdiuretica): dapagliflozine kan het diuretisch effect versterken en het risico op uitdroging en lage bloeddruk verhogen.
• Insuline en insulinesecretagogen (zoals sulfonylureumderivaten): deze veroorzaken hypoglykemie, dus een lagere dosis insuline of van het secretagoog kan nodig zijn wanneer dapagliflozine wordt toegevoegd bij type 2-diabetes.
• Lithium: dapagliflozine kan de renale uitscheiding van lithium verhogen en de lithiumspiegel in het bloed verlagen. Het serumlithium moet vaker worden gecontroleerd nadat met dapagliflozine is begonnen en na dosiswijzigingen, en de patiënt moet worden verwezen naar de arts die het lithium voorschrijft.
• UGT1A9-remmers en -inductoren: mefenaminezuur (een UGT1A9-remmer) verhoogde de blootstelling aan dapagliflozine met 55% en rifampicine verlaagde deze met 22%, in beide gevallen zonder klinisch betekenisvolle verandering in de 24-uurs glucose-uitscheiding via de urine. Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen. Een klinisch relevant effect van andere inductoren (carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital) wordt niet verwacht.
• Andere geneesmiddelen: metformine, pioglitazon, sitagliptine, glimepiride, voglibose, hydrochloorthiazide, bumetanide, valsartan en simvastatine veranderden de blootstelling aan dapagliflozine niet. Dapagliflozine veranderde de farmacokinetiek van metformine, pioglitazon, sitagliptine, glimepiride, hydrochloorthiazide, bumetanide, valsartan, digoxine of warfarine niet (evenmin als het effect van warfarine op de INR). Met simvastatine nam de blootstelling toe met 19% (simvastatine) en 31% (simvastatinezuur), wat klinisch niet relevant is.
• 1,5-anhydroglucitol-test: de resultaten zijn onbetrouwbaar bij mensen die SGLT2-remmers gebruiken; voor het bewaken van de glykemische controle moeten andere methoden worden gebruikt.
• Alcohol: overmatige of chronische alcoholinname en bingedrinken moeten worden vermeden, omdat ze kunnen predisponeren voor ketoacidose.
• Voedsel: de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
• Kinderen: interactieonderzoeken zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Dapagliflozine wordt eenmaal daags oraal ingenomen, op elk moment van de dag, met of zonder voedsel. De tabletten worden in zijn geheel doorgeslikt. De dosis is hetzelfde voor type 2-diabetes, hartfalen en chronische nierziekte.

Aanbevolen dosis

• 10 mg eenmaal daags bij diabetes mellitus type 2, bij hartfalen en bij chronische nierziekte.
• Met insuline of een insulinesecretagoog (zoals een sulfonylureumderivaat): een lagere dosis insuline of van het secretagoog kan worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verlagen.

Speciale patiëntengroepen

• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing op basis van de nierfunctie. Starten met de behandeling wordt niet aanbevolen wanneer de GFR lager is dan 25 ml/min vanwege beperkte ervaring. Bij type 2-diabetes is het glucoseverlagende effect verminderd wanneer de GFR lager is dan 45 ml/min en waarschijnlijk afwezig bij ernstige nierfunctiestoornis, zodat extra glucoseverlagende behandeling moet worden overwogen als verdere regulatie nodig is.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis. Bij ernstige stoornis wordt begonnen met 5 mg; indien goed verdragen kan de dosis worden verhoogd tot 10 mg.
• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing op basis van leeftijd.
• Kinderen: bij type 2-diabetes is vanaf 10 jaar geen dosisaanpassing nodig; er zijn geen gegevens beneden 10 jaar. De veiligheid en werkzaamheid bij hartfalen en chronische nierziekte beneden 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Vergeten dosis

Een vergeten dosis moet worden ingenomen zodra de patiënt zich dit herinnert, mits dit binnen 12 uur na de vergeten dosis is. Anders wordt de dosis overgeslagen en wordt de volgende op het gebruikelijke tijdstip ingenomen. Op dezelfde dag mag geen dubbele dosis worden ingenomen.

Type 1-diabetes en diabetische ketoacidose

Dapagliflozine mag niet worden gebruikt voor de behandeling van type 1-diabetes; in onderzoeken bij type 1-diabetes werd diabetische ketoacidose (DKA) vaak gemeld. Met SGLT2-remmers, waaronder dapagliflozine, zijn zeldzame gevallen van DKA gemeld, sommige levensbedreigend of fataal, en in een aantal gevallen was de bloedglucose slechts matig verhoogd (lager dan 14 mmol/l, of 250 mg/dl).

• Waarschuwingssymptomen: misselijkheid, braken, verlies van eetlust, buikpijn, overmatige dorst, ademhalingsmoeilijkheden, verwardheid, ongebruikelijke vermoeidheid of slaperigheid vragen om onmiddellijke beoordeling op ketoacidose, ongeacht de bloedglucose. Als DKA wordt vermoed of vastgesteld, wordt dapagliflozine onmiddellijk gestopt.
• Operatie en acute ziekte: de behandeling wordt onderbroken bij patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis voor een grote operatie of een acute ernstige ziekte. Ketonen worden gecontroleerd, bij voorkeur in bloed in plaats van in urine, en de behandeling kan worden hervat wanneer de ketonwaarden normaal zijn en de patiënt stabiel is.
• Patiënten met een hoger risico: lage bètacelreserve (bijvoorbeeld type 2-diabetes met laag C-peptide, latente auto-immuundiabetes bij volwassenen of een voorgeschiedenis van pancreatitis), beperkte voedselinname of ernstige uitdroging, verlaagde insulinedoses en verhoogde insulinebehoefte door acute ziekte, operatie of alcoholmisbruik. SGLT2-remmers worden bij deze patiënten met voorzichtigheid gebruikt.
• Duur en herstarten: ketoacidose en glucosurie kunnen na het stoppen langer aanhouden dan de halfwaardetijd doet vermoeden. Herstarten na een DKA-episode onder een SGLT2-remmer wordt niet aanbevolen, tenzij een andere duidelijke uitlokkende factor wordt gevonden en opgelost.

Volumedepletie en lage bloeddruk

De diuretische werking kan de bloeddruk matig verlagen, meer wanneer de bloedglucose zeer hoog is. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten voor wie een bloeddrukdaling een risico zou vormen, zoals patiënten die antihypertensieve behandeling krijgen en een voorgeschiedenis van hypotensie hebben, en bij ouderen. Tijdens een ziekte die volumedepletie kan veroorzaken (bijvoorbeeld een gastro-intestinale ziekte) wordt de volumestatus bewaakt door onderzoek, bloeddruk en laboratoriumtests, waaronder hematocriet en elektrolyten, en wordt dapagliflozine onderbroken totdat de depletie is gecorrigeerd.

Nierfunctie

Met de behandeling wordt niet begonnen wanneer de GFR lager is dan 25 ml/min. In één onderzoek bij type 2-diabetes met matige nierfunctiestoornis (GFR lager dan 60 ml/min) hadden meer patiënten die dapagliflozine kregen dan patiënten die placebo kregen een stijging van creatinine, fosfor en bijschildklierhormoon, en hypotensie.

Gangreen van Fournier en urineweginfecties

Na het in de handel brengen zijn bij vrouwen en mannen die SGLT2-remmers gebruikten gevallen van necrotiserende fasciitis van het perineum (gangreen van Fournier) gemeld. Het is een ernstige, mogelijk levensbedreigende gebeurtenis die dringende chirurgie en antibiotica vereist. Patiënten moeten medische hulp zoeken bij pijn, gevoeligheid, roodheid of zwelling in het genitale of perineale gebied samen met koorts of malaise; een urogenitale infectie of perineaal abces kan voorafgaan. Als het wordt vermoed, wordt dapagliflozine gestopt en wordt snel met de behandeling begonnen. Glucose-uitscheiding via de urine kan het risico op urineweginfectie verhogen, dus tijdelijke onderbreking moet worden overwogen tijdens de behandeling van pyelonefritis of urosepsis.

Leverfunctiestoornis en ouderen

De ervaring bij leverfunctiestoornis is beperkt en de blootstelling is hoger bij ernstige stoornis. Oudere patiënten hebben een groter risico op volumedepletie, worden vaker behandeld met diuretica en hebben vaker een verminderde nierfunctie of gebruiken ACE-remmers of angiotensine II-receptorantagonisten; dezelfde aanbevelingen voor de nierfunctie zijn van toepassing als voor alle patiënten.

Hartfalen en chronische nierziekte

De ervaring bij hartfalen van NYHA-klasse IV is beperkt, en patiënten met infiltratieve cardiomyopathie zijn niet onderzocht. Er is geen ervaring bij chronische nierziekte bij patiënten zonder diabetes die geen albuminurie hebben; patiënten met albuminurie hebben mogelijk meer baat bij de behandeling.

Hematocriet, voetverzorging en urinetests

• Verhoogd hematocriet: patiënten met uitgesproken verhogingen moeten worden gecontroleerd en onderzocht op onderliggende hematologische aandoeningen.
• Amputaties van de onderste ledematen: in langetermijnonderzoeken met SGLT2-remmers bij type 2-diabetes werden meer amputaties (voornamelijk van de teen) gezien; het is niet bekend of dit een klasse-effect is. Patiënten met diabetes moeten worden voorgelicht over routinematige preventieve voetverzorging.
• Urinetests: patiënten die dapagliflozine gebruiken, testen positief op glucose in de urine.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Onderzoeken bij ratten toonden toxiciteit voor de zich ontwikkelende nier gedurende een periode die overeenkomt met het tweede en derde trimester, dus gebruik wordt niet aanbevolen in het tweede en derde trimester. Wanneer een zwangerschap wordt vastgesteld, wordt dapagliflozine gestopt.
• Borstvoeding: het is niet bekend of dapagliflozine in de moedermelk terechtkomt; dierstudies tonen uitscheiding in de melk en effecten bij zogende nakomelingen. Een risico voor de pasgeborene of zuigeling kan niet worden uitgesloten, dus het mag niet worden gebruikt tijdens borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: het effect op de vruchtbaarheid bij de mens is niet onderzocht. Bij mannelijke en vrouwelijke ratten was er bij geen van de geteste doses een effect op de vruchtbaarheid.

Lactose

De tabletten bevatten lactose (25 mg in de tablet van 5 mg, 50 mg in de tablet van 10 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen deze niet innemen. Een nationaal geregistreerd generiek geneesmiddel in Spanje (Daforbis) bevat respectievelijk 23,75 mg en 47,5 mg lactose.

Effect op het rijvermogen

Dapagliflozine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten gewaarschuwd worden voor het risico op hypoglykemie wanneer het wordt gecombineerd met een sulfonylureumderivaat of insuline, en voor duizeligheid als mogelijke reactie.

Edistride-tabletten, die qua sterkte en uiterlijk identiek zijn aan Forxiga-tabletten, vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in aluminium blisters (14, 28 en 98 tabletten in kalenderblisters; 30 x 1 en 90 x 1 in geperforeerde eenheidsdosisblisters; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht). Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Een nationaal geregistreerd generiek geneesmiddel in Spanje (Daforbis) heeft een houdbaarheid van 4 jaar en vereist eveneens geen speciale bewaarcondities. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx). Dapagliflozine wordt thuis ingenomen als tabletten en daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.