Wildagliptyna

Wildagliptyna jest silnym i selektywnym inhibitorem dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), opisanym w SmPC jako przedstawiciel klasy leków wzmacniających działanie wysp trzustkowych. Po podaniu dawki szybko i całkowicie hamuje aktywność DPP-4, co zwiększa na czczo i po posiłku stężenia hormonów inkretynowych GLP-1 i GIP.

Mechanizm działania

• Hamowanie DPP-4: DPP-4 zwykle rozcina i inaktywuje hormony inkretynowe GLP-1 (peptyd glukagonopodobny-1) i GIP (glukozozależny peptyd insulinotropowy) wkrótce po ich uwolnieniu z jelita. Wildagliptyna blokuje ten enzym, więc we krwi pozostaje więcej aktywnych inkretyn.
• Komórki beta: wyższe stężenia inkretyn zwiększają wrażliwość komórek beta na glukozę i poprawiają zależne od glukozy wydzielanie insuliny. W badaniach dawka 50–100 mg na dobę poprawiała wskaźniki czynności komórek beta, w tym stosunek proinsuliny do insuliny i odpowiedź na test tolerancji posiłku.
• Komórki alfa: wyższe stężenie GLP-1 zwiększa też wrażliwość komórek alfa na glukozę, dzięki czemu wydzielanie glukagonu lepiej odpowiada stężeniu glukozy.
• Wytwarzanie glukozy: większy stosunek insuliny do glukagonu podczas hiperglikemii zmniejsza wytwarzanie glukozy przez wątrobę na czczo i po posiłku, a tym samym obniża stężenie glukozy we krwi.
• Prawidłowe stężenie glukozy: u osób z prawidłowym stężeniem glukozy wildagliptyna nie pobudza wydzielania insuliny ani nie obniża stężenia glukozy. Opóźnienie opróżniania żołądka, o którym wiadomo, że wywołuje je podwyższone stężenie GLP-1, nie występuje podczas stosowania wildagliptyny.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybko wchłania się na czczo, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1,7 godziny. Pokarm opóźnia szczyt do 2,5 godziny i zmniejsza Cmax o 19%, ale nie zmienia całkowitej ekspozycji (AUC), więc tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Bezwzględna biodostępność wynosi 85%.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza jest małe (9,3%), a wildagliptyna rozkłada się równomiernie między osocze i krwinki czerwone. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia krwionośne.
• Metabolizm: metabolizm jest główną drogą eliminacji (69% dawki). Główny metabolit (LAY151) jest farmakologicznie nieaktywny; jest produktem hydrolizy grupy cyjanowej i stanowi 57% dawki. Następnie występują glukuronid i produkty hydrolizy amidu (4% dawki). Nerka może być głównym miejscem hydrolizy, a DPP-4 częściowo się do niej przyczynia. Enzymy CYP450 nie metabolizują wildagliptyny w wymiernym stopniu, a in vitro wildagliptyna ich nie hamuje ani nie indukuje.
• Eliminacja: po doustnej dawce znakowanej radioaktywnie około 85% wydalono z moczem, a 15% z kałem; niezmieniona wildagliptyna w moczu stanowiła 23% dawki. Po podaniu dożylnym całkowity klirens osoczowy wynosi 41 l/h, a klirens nerkowy 13 l/h, a średni okres półtrwania wynosi około 2 godzin (około 3 godzin po dawce doustnej).
• Szczególne grupy pacjentów: dawkę dostosowuje się w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności nerek, a wildagliptyny nie stosuje się w zaburzeniach czynności wątroby (patrz Podawanie i dawkowanie). U osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Wildagliptyna jest wskazana jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych z cukrzycą typu 2:

• Monoterapia: u pacjentów, u których metformina jest nieodpowiednia z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji.
• Terapia skojarzona: w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, gdy nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (SmPC podaje dostępne dane dotyczące różnych skojarzeń).

Skojarzenie wildagliptyny z metforminą w stałej dawce (Eucreas, Icandra, Zomarist) jest odrębnym produktem leczniczym z własną informacją o produkcie.

• Nadwrażliwość na wildagliptynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 5451 pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) w badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, trwających co najmniej 12 tygodni. Większość reakcji była łagodna i przemijająca i nie wymagała przerwania leczenia, a nie stwierdzono związku z wiekiem, pochodzeniem etnicznym, czasem trwania ekspozycji ani dawką dobową. Zgłaszano hipoglikemię, gdy wildagliptynę stosowano w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, oraz zgłaszano ryzyko ostrego zapalenia trzustki.

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie nosa i gardła.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie górnych dróg oddechowych, zawroty głowy, ból głowy, drżenie, niewyraźne widzenie, zaparcie, nudności, choroba refluksowa przełyku, biegunka, ból brzucha (w tym ból w nadbrzuszu), wymioty, nadmierne pocenie się, wysypka, świąd, zapalenie skóry, bóle stawów, bóle mięśni, astenia, obrzęk obwodowy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): hipoglikemia, wzdęcia, pokrzywka, zaburzenia erekcji, zmęczenie, dreszcze, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie masy ciała.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie trzustki.

Częstość nieznana (doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu): zapalenie wątroby, złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy, zapalenie naczyń skóry.

Zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń czynności wątroby, w tym zapalenia wątroby. Zwykle przebiegały one bez objawów, a wyniki badań wątrobowych wracały do normy po przerwaniu leczenia.

Wildagliptyna ma niski potencjał interakcji. Nie jest substratem enzymów cytochromu P450 ani ich nie hamuje, ani nie indukuje, więc interakcje z lekami, które są substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów, są mało prawdopodobne.

• Inhibitory ACE: u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE może występować zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego.
• Leki osłabiające działanie obniżające stężenie glukozy: podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, działanie może być osłabiane przez niektóre substancje czynne, w tym tiazydy, kortykosteroidy, preparaty tarczycy i leki sympatykomimetyczne.
• Pochodne sulfonylomocznika: ryzyko hipoglikemii wzrasta i można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika.
• Inne doustne leki przeciwcukrzycowe: badania z pioglitazonem, metforminą i glibenklamidem nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.
• Digoksyna i warfaryna: brak klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych u zdrowych osób, choć nie ustalono tego w populacji docelowej.
• Amlodypina, ramipryl, walsartan i symwastatyna: brak klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych u zdrowych osób.
• Pokarm: wildagliptynę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Wildagliptynę przyjmuje się doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.

Zalecana dawka

• 100 mg na dobę, w postaci 50 mg rano i 50 mg wieczorem, gdy stosowana jest w monoterapii, z metforminą, z tiazolidynodionem, z metforminą i pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (z metforminą lub bez niej).
• 50 mg raz na dobę rano, gdy stosowana jest w skojarzeniu dwulekowym z pochodną sulfonylomocznika; w tej grupie dawka 100 mg na dobę nie była skuteczniejsza niż 50 mg raz na dobę. Można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii.
• Dawki powyżej 100 mg nie są zalecane.
• Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny w potrójnej terapii doustnej z metforminą i tiazolidynodionem.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach (klirens kreatyniny 50 ml/min lub więcej). W umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach albo w schyłkowej niewydolności nerek dawka wynosi 50 mg raz na dobę.
• Zaburzenia czynności wątroby: wildagliptyny nie należy stosować, także u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed leczeniem jest większa niż 3-krotność górnej granicy normy.
• Dzieci i młodzież: niezalecana poniżej 18 lat; nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności i nie ma dostępnych danych.

Pominięta dawka

Pominiętą dawkę należy przyjąć, gdy tylko się o niej przypomni. Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.

Informacje ogólne

Wildagliptyna nie zastępuje insuliny u pacjentów, którzy jej potrzebują. Nie wolno jej stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej cukrzycowej.

Czynność wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania czynności wątroby w celu ustalenia wartości wyjściowych, następnie co trzy miesiące w pierwszym roku, a później okresowo. U pacjenta, u którego aktywność aminotransferaz zwiększa się, należy wykonać drugie badanie w celu potwierdzenia wyniku, a następnie częste badania do czasu powrotu wartości do normy. Jeśli utrzymuje się zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT wynoszące 3-krotność górnej granicy normy lub więcej, zaleca się odstawienie wildagliptyny. Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy zaburzeń czynności wątroby, powinni ją odstawić. Po odstawieniu i normalizacji wyników badań nie należy ponownie rozpoczynać leczenia.

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie w schyłkowej niewydolności nerek leczonej hemodializą jest ograniczone, dlatego u tych pacjentów wildagliptynę należy stosować ostrożnie.

Niewydolność serca

W badaniu u pacjentów z niewydolnością serca w klasie czynnościowej NYHA I–III wildagliptyna w porównaniu z placebo nie zmieniała czynności lewej komory serca ani nie pogarszała istniejącej zastoinowej niewydolności serca. Doświadczenie w klasie III jest ograniczone, a wyniki nie są rozstrzygające. Nie ma doświadczenia w klasie IV i nie zaleca się stosowania.

Zaburzenia skóry

W badaniach nieklinicznych u małp na kończynach pojawiały się zmiany skórne, w tym pęcherze i owrzodzenia. W badaniach klinicznych nie występowały częściej, chociaż doświadczenie u pacjentów z cukrzycowymi powikłaniami skórnymi było ograniczone, a po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano pęcherzowe i złuszczające zmiany skórne. Zaleca się obserwację pod kątem występowania pęcherzy lub owrzodzeń w ramach rutynowej opieki diabetologicznej.

Ostre zapalenie trzustki

Wildagliptynę wiązano z ostrym zapaleniem trzustki. Pacjentów należy poinformować o jego charakterystycznym objawie, utrzymującym się silnym bólu brzucha. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki wildagliptynę należy odstawić, a jeśli zostanie ono potwierdzone, nie należy jej ponownie stosować. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Hipoglikemia

Wiadomo, że pochodne sulfonylomocznika powodują hipoglikemię, dlatego pacjenci przyjmujący wildagliptynę z pochodną sulfonylomocznika mogą być narażeni na ryzyko. Można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika.

Laktoza i sód

Każda tabletka zawiera 47,82 mg laktozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku. Każda tabletka zawiera także mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak odpowiednich danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość przy dużych dawkach. Ryzyko dla człowieka nie jest znane, dlatego wildagliptyny nie należy stosować w czasie ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego; u zwierząt przenika. Nie należy jej stosować w czasie karmienia piersią.
• Płodność: nie przeprowadzono badań dotyczących płodności u ludzi.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których występują zawroty głowy, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Tabletki przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie są wymagane żadne szczególne warunki temperaturowe ani chłodzenie. Tabletki dostarczane są w blistrach aluminium/aluminium (PA/Al/PVC//Al), w opakowaniach po 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 lub 336 tabletek oraz w opakowaniach zbiorczych po 336 (3 opakowania po 112); nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Niektóre generyki nie podają szczególnych warunków przechowywania; należy stosować się do oznakowania dostarczonego produktu.

3 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy podlega wydawaniu na receptę lekarską (załącznik II B) i nie jest ograniczony do specjalistów. Wildagliptynę przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczana pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.