Vildagliptine

La vildagliptine est un inhibiteur puissant et sélectif de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), décrit dans le RCP comme un membre de la classe des amplificateurs des îlots. Après une dose, elle inhibe rapidement et complètement l’activité de la DPP-4, ce qui augmente les taux à jeun et après les repas des hormones incrétines GLP-1 et GIP.

Mécanisme d’action

• Inhibition de la DPP-4 : la DPP-4 coupe et inactive normalement les hormones incrétines GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et GIP (polypeptide insulinotrope dépendant du glucose) peu après leur libération par l’intestin. La vildagliptine la bloque, si bien qu’il reste davantage d’incrétine active dans le sang.
• Cellules bêta : des taux d’incrétines plus élevés rendent les cellules bêta plus sensibles au glucose et améliorent la sécrétion d’insuline dépendante du glucose. Dans les études, 50–100 mg par jour ont amélioré des marqueurs de la fonction des cellules bêta, dont le rapport proinsuline/insuline et la réponse à un test de tolérance à un repas.
• Cellules alpha : un taux de GLP-1 plus élevé rend aussi les cellules alpha plus sensibles au glucose, de sorte que la sécrétion de glucagon est mieux adaptée au taux de glucose.
• Production de glucose : le rapport insuline/glucagon plus élevé pendant l’hyperglycémie diminue la production hépatique de glucose à jeun et après les repas, et abaisse ainsi la glycémie.
• Glucose normal : chez les personnes dont la glycémie est normale, la vildagliptine ne stimule pas la sécrétion d’insuline et n’abaisse pas la glycémie. Le retard de la vidange gastrique que l’on sait être provoqué par un GLP-1 élevé n’est pas observé avec la vildagliptine.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapidement absorbée à jeun, avec un pic de concentration plasmatique à 1,7 heure. Les aliments retardent le pic à 2,5 heures et diminuent la Cmax de 19 %, mais ne modifient pas l’exposition globale (ASC), de sorte que les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas. La biodisponibilité absolue est de 85 %.
• Distribution : la liaison aux protéines plasmatiques est faible (9,3 %), et la vildagliptine se distribue de façon égale entre le plasma et les globules rouges. Le volume de distribution à l’état d’équilibre après administration intraveineuse est de 71 litres, ce qui suggère une distribution en dehors des vaisseaux sanguins.
• Métabolisme : le métabolisme est la principale voie d’élimination (69 % de la dose). Le métabolite majeur (LAY151) est pharmacologiquement inactif ; c’est le produit d’hydrolyse du groupe cyano et il représente 57 % de la dose. Viennent ensuite un glucuronide et les produits d’hydrolyse de l’amide (4 % de la dose). Le rein pourrait être un site majeur d’hydrolyse, et la DPP-4 y contribue en partie. Les enzymes du CYP450 ne métabolisent pas la vildagliptine dans une mesure quantifiable, et in vitro elle ne les inhibe ni ne les induit.
• Élimination : après une dose orale radiomarquée, environ 85 % ont été excrétés dans les urines et 15 % dans les fèces ; la vildagliptine inchangée dans les urines représentait 23 % de la dose. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique totale est de 41 l/h et la clairance rénale de 13 l/h, et la demi-vie moyenne est d’environ 2 heures (environ 3 heures après une dose orale).
• Populations particulières : la dose est ajustée en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère, et la vildagliptine n’est pas utilisée en cas d’insuffisance hépatique (voir Administration et posologie). Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés.

La vildagliptine est indiquée en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète de type 2 :

• Monothérapie : chez les patients pour lesquels la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d’une intolérance.
• Traitement en association : en association avec d’autres médicaments destinés au traitement du diabète, y compris l’insuline, lorsque ceux-ci n’assurent pas un contrôle glycémique suffisant (le RCP donne les données disponibles sur les différentes associations).

L’association fixe de vildagliptine et de metformine (Eucreas, Icandra, Zomarist) est un médicament distinct, avec sa propre information sur le produit.

• Hypersensibilité à la vildagliptine ou à l’un des excipients.

Les données de sécurité proviennent de 5 451 patients ayant reçu 100 mg de vildagliptine par jour (50 mg deux fois par jour) dans des essais en double aveugle, contrôlés par placebo, d’au moins 12 semaines. La plupart des réactions étaient légères et transitoires et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement, et aucun lien n’a été trouvé avec l’âge, l’origine ethnique, la durée d’exposition ou la dose quotidienne. Des hypoglycémies ont été rapportées lorsque la vildagliptine est associée à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline, et le risque de pancréatite aiguë a été rapporté.

Très fréquents (≥1/10) : rhinopharyngite.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies respiratoires supérieures, sensations vertigineuses, céphalées, tremblements, vision floue, constipation, nausées, maladie du reflux gastro-œsophagien, diarrhée, douleur abdominale (y compris douleur abdominale haute), vomissements, hyperhidrose, éruption cutanée, prurit, dermatite, arthralgie, myalgie, asthénie, œdème périphérique.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hypoglycémie, flatulence, urticaire, dysfonction érectile, fatigue, frissons, tests de la fonction hépatique anormaux, prise de poids.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : pancréatite.

Fréquence indéterminée (expérience après commercialisation) : hépatite, lésions cutanées exfoliatives et bulleuses, y compris pemphigoïde bulleuse, vascularite cutanée.

Des cas rares de dysfonctionnement hépatique, y compris des hépatites, ont été rapportés. Ils étaient généralement asymptomatiques, et les tests hépatiques sont revenus à la normale après l’arrêt du traitement.

La vildagliptine a un faible potentiel d’interactions. Elle n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 et ne les inhibe ni ne les induit, de sorte qu’il est peu probable qu’elle interagisse avec des médicaments qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes.

• Inhibiteurs de l’ECA : le risque d’angiœdème peut être augmenté chez les patients prenant un inhibiteur de l’ECA en même temps.
• Médicaments qui diminuent l’effet hypoglycémiant : comme avec les autres antidiabétiques oraux, l’effet peut être réduit par certaines substances actives, notamment les thiazidiques, les corticoïdes, les produits thyroïdiens et les sympathomimétiques.
• Sulfamides hypoglycémiants : le risque d’hypoglycémie augmente, et une dose plus faible du sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée.
• Autres antidiabétiques oraux : les études avec la pioglitazone, la metformine et le glibenclamide n’ont montré aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente.
• Digoxine et warfarine : aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente chez des sujets sains, bien que cela n’ait pas été établi dans la population cible.
• Amlodipine, ramipril, valsartan et simvastatine : aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente chez des sujets sains.
• Aliments : la vildagliptine peut être prise pendant ou en dehors des repas.

La vildagliptine se prend par voie orale, pendant ou en dehors des repas.

Dose recommandée

• 100 mg par jour, soit 50 mg le matin et 50 mg le soir, en monothérapie, avec la metformine, avec une thiazolidinedione, avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, ou avec l’insuline (avec ou sans metformine).
• 50 mg une fois par jour le matin en association double avec un sulfamide hypoglycémiant ; dans ce groupe, 100 mg par jour n’étaient pas plus efficaces que 50 mg une fois par jour. Une dose plus faible du sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie.
• Les doses supérieures à 100 mg ne sont pas recommandées.
• La sécurité et l’efficacité de la vildagliptine en trithérapie orale avec la metformine et une thiazolidinedione n’ont pas été établies.

Populations particulières

• Personnes âgées (65 ans et plus) : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (clairance de la créatinine de 50 ml/min ou plus). En cas d’insuffisance modérée ou sévère, ou d’insuffisance rénale terminale, la dose est de 50 mg une fois par jour.
• Insuffisance hépatique : la vildagliptine ne doit pas être utilisée, y compris chez les patients dont l’ALAT ou l’ASAT avant le traitement dépasse 3 fois la limite supérieure de la normale.
• Enfants et adolescents : déconseillée avant 18 ans ; la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies et aucune donnée n’est disponible.

Oubli d’une dose

Prendre une dose oubliée dès qu’on s’en souvient. Ne pas prendre de dose double le même jour.

Généralités

La vildagliptine ne remplace pas l’insuline chez les patients qui ont besoin d’insuline. Elle ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète de type 1 ni pour traiter l’acidocétose diabétique.

Fonction hépatique

Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés avant le début du traitement afin d’établir la valeur de référence, puis tous les trois mois pendant la première année et périodiquement ensuite. Chez un patient dont les transaminases augmentent, un second test doit être réalisé pour confirmer le résultat, puis des tests fréquents jusqu’au retour des valeurs à la normale. Si une augmentation de l’ASAT ou de l’ALAT à 3 fois la limite supérieure de la normale ou plus persiste, l’arrêt de la vildagliptine est recommandé. Les patients qui développent un ictère ou d’autres signes de dysfonctionnement hépatique doivent l’arrêter. Après l’arrêt et la normalisation des tests, le traitement ne doit pas être réinstauré.

Insuffisance rénale

L’expérience chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse est limitée ; la vildagliptine doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.

Insuffisance cardiaque

Dans un essai chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle I–III de la NYHA, la vildagliptine n’a pas modifié la fonction ventriculaire gauche ni aggravé l’insuffisance cardiaque congestive existante par rapport au placebo. L’expérience en classe III est limitée et les résultats ne sont pas concluants. Il n’y a pas d’expérience en classe IV et l’utilisation n’est pas recommandée.

Troubles cutanés

Des lésions cutanées, y compris des cloques et des ulcérations, sont apparues sur les extrémités des singes dans des études non cliniques. Elles n’ont pas été plus fréquentes dans les essais cliniques, bien que l’expérience chez les patients présentant des complications cutanées diabétiques ait été limitée, et des lésions cutanées bulleuses et exfoliatives ont été rapportées après la commercialisation. Une surveillance de l’apparition de cloques ou d’ulcérations est recommandée dans le cadre des soins courants du diabète.

Pancréatite aiguë

La vildagliptine a été associée à la pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés de son symptôme caractéristique, une douleur abdominale intense et persistante. En cas de suspicion de pancréatite, la vildagliptine doit être arrêtée, et si elle est confirmée, la vildagliptine ne doit pas être réinstaurée. La prudence est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de pancréatite aiguë.

Hypoglycémie

Les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour provoquer des hypoglycémies, de sorte que les patients prenant la vildagliptine avec un sulfamide hypoglycémiant peuvent être exposés à un risque. Une dose plus faible du sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée.

Lactose et sodium

Chaque comprimé contient 47,82 mg de lactose. Les patients présentant de rares problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Chaque comprimé contient également moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données adéquates chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction à doses élevées. Le risque pour l’être humain est inconnu ; la vildagliptine ne doit donc pas être utilisée pendant la grossesse.
• Allaitement : on ignore si la vildagliptine passe dans le lait maternel humain ; elle passe chez l’animal. Elle ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.
• Fertilité : aucune étude sur la fertilité humaine n’a été réalisée.

Effets sur l’aptitude à conduire

Aucune étude des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Les patients qui ressentent des étourdissements doivent éviter de conduire ou d’utiliser des machines.

Conserver les comprimés dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Aucune température particulière n’est requise et aucune réfrigération n’est nécessaire. Les comprimés sont présentés en plaquettes en aluminium/aluminium (PA/Al/PVC//Al), en boîtes de 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 ou 336 comprimés et en conditionnements multiples de 336 (3 boîtes de 112) ; il se peut que toutes les présentations ne soient pas commercialisées. Certains génériques n’indiquent pas de précautions particulières de conservation ; suivre l’étiquetage du produit fourni.

3 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : le médicament est soumis à prescription médicale (annexe II B) et n’est pas réservé aux spécialistes. La vildagliptine est prise à domicile ; elle est donc fournie au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.