Adalimumab

Adalimumab is een volledig humaan IgG1-monoklonaal antilichaam dat met hoge specificiteit en affiniteit aan tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) bindt en de biologische functie ervan neutraliseert. TNF-α is een pleiotroop cytokine dat de chronische inflammatoire cascade aandrijft bij aandoeningen variërend van reumatoïde artritis tot inflammatoire darmziekte, psoriasis en hidradenitis suppurativa. Adalimumab bindt geen lymfotoxine (TNF-β).

Werkingsmechanisme

• Neutralisatie van TNF-α: adalimumab bindt zowel oplosbaar TNF-α als transmembraan TNF-α met picomolaire affiniteit, waardoor activering van de p55- (TNFR1) en p75-(TNFR2) celoppervlakreceptoren wordt voorkomen en de stroomafwaartse activering van NF-κB en MAPK wordt geblokkeerd.
• Cytolytisch effect op TNF-dragende cellen: in vitro kan adalimumab in aanwezigheid van complement cellen lyseren die transmembraan TNF-α tot expressie brengen — relevant voor het effect bij inflammatoire darmziekte, waar membraangebonden TNF op immuuncellen in de lamina propria een belangrijke drijvende kracht is.
• Stroomafwaartse biomarkers: bij behandelde patiënten dalen de spiegels van C-reactief proteïne (CRP), bezinkingssnelheid (ESR), interleukine-6 (IL-6) en matrixmetalloproteïnasen (MMP-1, MMP-3); de expressie van leukocytenadhesiemoleculen (ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1) wordt verminderd (IC50 1–2 × 10⁻¹⁰ M).
• Weefseleffecten: in psoriasisplaques vermindert adalimumab de epidermale dikte en de dermale inflammatoire celinfiltratie; bij reumatoïde artritis vertraagt of stopt het de radiografische progressie van gewrichtsschade.

Farmacokinetiek

• Absorptie: subcutane biologische beschikbaarheid ongeveer 64%; piekserumconcentratie van 4,7 ± 1,6 µg/mL ongeveer 131 uur (~5,5 dagen) na een enkele SC-dosis van 40 mg bij gezonde volwassenen.
• Distributie: verdelingsvolume in steady state 4,7–6,0 L (grotendeels het vasculaire compartiment voor een IgG).
• Metabolisme: gekataboliseerd tot peptiden en aminozuren door het reticulo-endotheliale systeem; geen CYP- of transporter-gemedieerde klaring.
• Halfwaardetijd: gemiddelde terminale halfwaardetijd ongeveer 2 weken (bereik 10–20 dagen).
• Klaring: systemische klaring ongeveer 12 mL/u; de klaring neemt toe bij patiënten die anti-geneesmiddelantilichamen (ADA) ontwikkelen en wordt verminderd door gelijktijdig gebruik van methotrexaat.
• Immunogeniciteit: de vorming van anti-adalimumab-antilichamen is goed gedocumenteerd, met lagere percentages bij patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruiken — de rationale voor combinatietherapie bij reumatoïde artritis.

Goedgekeurde indicaties, met regionale variatie, omvatten:

• Reumatoïde artritis (RA) — matig tot ernstig actief, als monotherapie of in combinatie met methotrexaat of andere niet-biologische DMARD’s.
• Juveniele idiopathische artritis (JIA) — polyarticulair, bij patiënten ≥2 jaar.
• Artritis psoriatica (PsA) bij volwassenen.
• Spondylitis ankylopoetica (AS) bij volwassenen.
• Ziekte van Crohn — matig tot ernstig actief, bij volwassenen en pediatrische patiënten ≥6 jaar.
• Colitis ulcerosa (UC) — matig tot ernstig actief, bij volwassenen.
• Plaque psoriasis — matig tot ernstig bij volwassenen die in aanmerking komen voor systemische therapie of fototherapie.
• Hidradenitis suppurativa (HS) — matig tot ernstig bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar.
• Niet-infectieuze intermediaire, posterieure en panuveïtis bij volwassenen en pediatrische patiënten ≥2 jaar.

Off-label gebruik: pyoderma gangrenosum, sarcoïdose, ziekte van Behçet en geselecteerde refractaire inflammatoire aandoeningen.

• Overgevoeligheid voor adalimumab of voor een van de hulpstoffen.
• Actieve tuberculose of andere ernstige actieve infectie (waaronder sepsis en opportunistische infecties).
• Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV).

Zeer vaak (≥1/10): reacties op de injectieplaats (pijn, erytheem, pruritus, zwelling), bovenste-luchtweginfecties, hoofdpijn.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): lagere luchtweginfecties (waaronder bronchitis, pneumonie), urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster, leukopenie, anemie, overgevoeligheidsreacties, stemmingsstoornissen, buikpijn, misselijkheid, verhoogde transaminasen, huiduitslag, pruritus, haarverlies, musculoskeletale pijn, vermoeidheid.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): opportunistische infecties (reactivering van tuberculose, invasieve schimmelinfecties, listeriose, legionellose), demyeliniserende CNS-aandoening (MS-achtige syndromen, opticusneuritis), lupusachtig syndroom, psoriasis (paradoxale inductie), reactivering van hepatitis B.

Zelden tot zeer zelden: lymfoom (met name hepatosplenisch T-cellymfoom bij jonge mannen met IBD onder gecombineerde TNF + thiopurinetherapie), andere maligniteiten, ernstig hartfalen, syndroom van Stevens-Johnson, anafylaxie, pancytopenie, vasculitis.

Boxed warnings (FDA): ernstige infecties (waaronder TB, bacteriële sepsis, invasieve schimmel- en opportunistische infecties) en maligniteit (waaronder lymfoom bij kinderen en adolescenten).

• Andere biologische DMARD’s en JAK-remmers (anakinra, abatacept, rituximab, tocilizumab, sarilumab, JAKi): combinatie is gecontra-indiceerd of sterk afgeraden vanwege additieve immunosuppressie en infectierisico.
• Levende vaccins: gecontra-indiceerd tijdens adalimumab-therapie; rond levende vaccinaties (BMR, gele koorts, varicella, BCG, oraal polio) waar mogelijk vóór de start af.
• Methotrexaat: farmacokinetisch — methotrexaat vermindert de klaring en immunogeniciteit van adalimumab; klinische combinatie is de standaardzorg bij RA.
• Anakinra en abatacept: verhoogd risico op ernstige infectie — vermijden.
• Pasgeborenen van moeders die adalimumab gebruiken: vermijd levende vaccins gedurende ten minste 5 maanden na de geboorte vanwege placentaire overdracht van IgG.
• Geen klinisch zinvolle interacties met kleine moleculen via CYP, hoewel TNF-α-onderdrukking theoretisch de CYP-expressie kan normaliseren die door chronische inflammatie wordt onderdrukt, met voorbijgaande effecten op substraten met een smalle therapeutische index (warfarine, ciclosporine, theofylline).

Adalimumab wordt subcutaan toegediend in de buik of het ventrale dijbeen. Wissel de injectieplaatsen af; vermijd huid die gevoelig, blauw, rood of hard is.

Reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica

• Volwassenen: 40 mg om de andere week. Bij RA zonder methotrexaat kunnen sommige patiënten baat hebben bij 40 mg wekelijks.

Juveniele idiopathische artritis (polyarticulair)

• Doseringen op basis van gewicht om de andere week:
  • 10–14 kg: 10 mg
  • 15–29 kg: 20 mg
  • ≥30 kg: 40 mg

Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (volwassenen)

• Inductie: 160 mg op dag 1 (als vier injecties van 40 mg op één dag, of twee injecties per dag op twee opeenvolgende dagen), daarna 80 mg op dag 15.
• Onderhoud (vanaf dag 29): 40 mg om de andere week; sommige patiënten hebben 40 mg per week nodig.

Pediatrische ziekte van Crohn (≥6 jaar)

• 17 tot <40 kg: inductie 80 mg dag 1, daarna 40 mg dag 15; onderhoud 20 mg om de andere week.
• ≥40 kg: inductie 160 mg dag 1, daarna 80 mg dag 15; onderhoud 40 mg om de andere week.

Plaque psoriasis

• Volwassenen: initieel 80 mg, daarna 40 mg om de andere week, beginnend één week na de initiële dosis.

Hidradenitis suppurativa

• Volwassenen: 160 mg dag 1, 80 mg dag 15, daarna 40 mg per week (of 80 mg om de andere week) vanaf dag 29.
• Adolescenten 12–17 jaar en ≥30 kg: doseringen op basis van gewichtsklassen volgens de huidige etikettering.

Uveïtis

• Volwassenen: 80 mg oplaaddosis, daarna 40 mg om de andere week vanaf één week later.
• Pediatrisch ≥2 jaar: doseringen op basis van gewichtsklassen.

Nier-/leverfunctiestoornis

Geen specifieke dosisaanpassing; niet formeel onderzocht bij ernstige orgaanfunctiestoornis.

Vergeten dosis

Zo snel mogelijk toedienen, daarna het reguliere schema vanaf de volgende geplande dosis hervatten (niet vanaf de opnieuw geplande dosis).

Screening op tuberculose en hepatitis B

Screen op latente tuberculose (IGRA of tuberculinehuidtest plus thoraxröntgenfoto) en hepatitis B (HBsAg, anti-HBc) vóór de start. Behandel latente TB vóór of gelijktijdig met adalimumab. Controleer HBV-dragers gedurende de behandeling en gedurende meerdere maanden na het staken.

Bewaking van infecties

Onderbreek adalimumab tijdens ernstige actieve infecties. Adviseer patiënten koorts, malaise, gewichtsverlies, aanhoudende hoest of ongebruikelijke symptomen te melden. Verhoogde waakzaamheid bij patiënten uit gebieden die endemisch zijn voor tuberculose, histoplasmose, coccidioïdomycose of strongyloidiasis.

Maligniteit

Risico op lymfoom en andere maligniteiten, met name bij IBD-patiënten met gelijktijdig gebruik van thiopurinen (hepatosplenisch T-cellymfoom bij jonge mannen) en bij patiënten met langdurig PUVA-behandelde psoriasis. Periodieke huidonderzoeken worden aanbevolen.

Hartfalen

Vermijden bij NYHA-klasse III/IV hartfalen; voorzichtig gebruiken bij mildere vormen met nauwgezette monitoring.

Neurologische gebeurtenissen

Staken indien demyeliniserende ziekte of nieuwe neurologische verschijnselen optreden.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: adalimumab passeert de placenta in het derde trimester. Gebruiken wanneer duidelijk nodig; overweeg te stoppen in de late zwangerschap wanneer de ziekteactiviteit dit toelaat. Pasgeborenen die in utero zijn blootgesteld dienen levende vaccins gedurende ten minste 5 maanden te vermijden.
• Borstvoeding: kleine hoeveelheden uitgescheiden in moedermelk; minimale absorptie door de zuigeling (afgebroken in de darm). Over het algemeen als verenigbaar beschouwd.

Immunogeniciteit en gelijktijdig methotrexaat

ADA-vorming vermindert de werkzaamheid en verhoogt de frequentie van reacties op de injectieplaats. Bij RA vermindert gelijktijdige toediening van methotrexaat de incidentie van ADA en is dit de standaardzorg.

Training in zelfinjectie

Train patiënten of zorgverleners in zowel de voorgevulde spuit als de pen. Verifieer de juiste techniek bij vervolgbezoeken.

Effect op rijvaardigheid

Adalimumab heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines.

Bewaren in een koelkast (2–8 °C) in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Niet invriezen. Een enkele voorgevulde spuit of pen kan eenmalig maximaal 14 dagen bij temperaturen tot 25 °C worden bewaard, beschermd tegen licht, en weggegooid als deze niet binnen 14 dagen is gebruikt of aan hogere temperaturen is blootgesteld.

Doorgaans 24–30 maanden vanaf de fabricage. De voorschriften na openen variëren per formulering; niet opnieuw in de koelkast plaatsen na verwijdering.

Recept vereist (Rx). Koelketenlogistiek vereist voor distributie. Distributie via specialty pharmacy is gebruikelijk gezien de prijs, de regels voor uitwisselbaarheid van biosimilars/originator die per land verschillen, patiëntondersteuningsprogramma’s en geneesmiddelenbewakingsrapportage.