Tegafur/Gimeracil/Oteracil

Teysuno is een oraal antikankergeneesmiddel uit de groep van de fluoropyrimidinen (antimetaboliet) dat tegafur, gimeracil en oteracil combineert in een molaire verhouding van 1:0,4:1. De verhouding is gekozen om de blootstelling aan 5-FU, en daarmee de antitumoractiviteit, te behouden en tegelijk de toxiciteit van 5-FU alleen te verminderen.

Werkingsmechanisme

• Tegafur: een prodrug van 5-FU met een goede orale biologische beschikbaarheid. Na opname wordt het geleidelijk in de lever omgezet in 5-FU, voornamelijk door het enzym CYP2A6.
• 5-FU: wordt in cellen geactiveerd door fosforylering tot 5-fluordeoxyuridinemonofosfaat (FdUMP). FdUMP en gereduceerd folaat binden thymidylaatsynthase in een ternair complex dat de DNA-synthese blokkeert; daarnaast wordt 5-fluoruridinetrifosfaat (FUTP) in het RNA ingebouwd en verstoort het de RNA-functies.
• Gimeracil: remt reversibel en selectief DPD, het belangrijkste enzym dat 5-FU afbreekt, waardoor een lagere dosis tegafur tot hogere 5-FU-concentraties leidt. De piekspiegels en de blootstelling aan 5-FU waren ongeveer 3 keer hoger dan na alleen tegafur, hoewel de tegafurdosis 16 keer lager was. Het plasma-uracil keerde binnen ongeveer 48 uur na een dosis terug naar de uitgangswaarde, wat laat zien dat de remming reversibel is.
• Oteracil: remt orotaatfosforibosyltransferase (OPRT). In dierstudies bereikte het hoge concentraties in normaal maagdarmweefsel en veel lagere in bloed en tumor; in het normale maagdarmslijmvlies vermindert het de activiteit van 5-FU en daarmee de gastro-intestinale toxiciteit.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een enkele dosis van 50 mg (uitgedrukt als tegafur) waren de mediane tijden tot de piek 0,5 uur voor tegafur, 1,0 uur voor gimeracil, 2,0 uur voor oteracil en 2,0 uur voor 5-FU. Bij doses van 30 mg/m² wordt voor de drie componenten uiterlijk op dag 8 een steady state bereikt. Bij inname met voedsel daalt de blootstelling aan oteracil met ongeveer 71%, aan gimeracil met ongeveer 25% en aan 5-FU met ongeveer 15%, terwijl de blootstelling aan tegafur ongewijzigd blijft; een protonpompremmer vermindert dit voedseleffect op oteracil, maar heft het niet op.
• Distributie: de plasma-eiwitbinding is 52,3% voor tegafur, 32,2% voor gimeracil, 8,4% voor oteracil en 18,4% voor 5-FU. De verdelingsvolumes, geschat op basis van gegevens over uitscheiding in de urine, zijn ongeveer 16, 17 en 23 l/m² voor tegafur, gimeracil en oteracil.
• Metabolisme: CYP2A6 zet tegafur om in 5-FU, en DPD breekt 5-FU af. Een deel van het oteracil wordt zonder enzymen door maagsap afgebroken tot 5-azauracil en vervolgens in de darm tot cyanuurzuur; in de lever wordt weinig oteracil gemetaboliseerd.
• Eliminatie: na een enkele dosis wordt 3,8–4,2% van het tegafur, 65–72% van het gimeracil en 3,5–3,9% van het oteracil onveranderd in de urine uitgescheiden. De halfwaardetijden varieerden van 6,7 tot 11,3 uur voor tegafur, van 3,1 tot 4,1 uur voor gimeracil en van 1,8 tot 9,5 uur voor oteracil.
• Speciale populaties: gimeracil wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden, waardoor de blootstelling aan 5-FU toeneemt bij nierfunctiestoornis (zie Toediening en dosering). In een populatieanalyse had de blootstelling aan 5-FU de neiging toe te nemen met de leeftijd, in lijn met de afnemende creatinineklaring.

Teysuno is geïndiceerd bij volwassenen:

• Gevorderde maagkanker: behandeling in combinatie met cisplatine.
• Gemetastaseerde colorectale kanker: als monotherapie of in combinatie met oxaliplatine of irinotecan, met of zonder bevacizumab, bij patiënten bij wie het niet mogelijk is de behandeling met een ander fluoropyrimidine voort te zetten vanwege hand-voetsyndroom of cardiovasculaire toxiciteit die zich heeft ontwikkeld in de adjuvante of gemetastaseerde setting.

• Overgevoeligheid voor een van de werkzame stoffen (tegafur, gimeracil en oteracil) of voor een van de hulpstoffen.
• Voorgeschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op behandeling met fluoropyrimidinen.
• Bekende volledige dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie.
• Zwangerschap en borstvoeding.
• Ernstige beenmergsuppressie (ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie).
• Nierziekte in het eindstadium waarvoor dialyse nodig is.
• Gelijktijdige toediening van andere fluoropyrimidinen met Teysuno.
• Recente of gelijktijdige behandeling met brivudine.
• Contra-indicaties voor cisplatine; raadpleeg voor oxaliplatine, irinotecan en bevacizumab de betreffende SmPC’s.

Het veiligheidsprofiel met cisplatine is voornamelijk gebaseerd op 593 patiënten met gevorderde maagkanker, ondersteund door postmarketingervaring bij meer dan 866.000 patiënten in Azië (voornamelijk Japan). De meest voorkomende ernstige reacties (graad 3 of hoger, bij ten minste 10% van de patiënten) waren neutropenie, anemie en vermoeidheid.

Zeer vaak (≥1/10): neutropenie, anemie, leukopenie, trombocytopenie; anorexie; perifere neuropathie; misselijkheid, diarree, braken, obstipatie; vermoeidheid, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): lymfopenie, febriele neutropenie; dehydratie, hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypoalbuminemie, hyperkaliëmie; slapeloosheid; duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornis (dysgeusie); visusstoornissen, aandoeningen van het traanapparaat, andere oogaandoeningen, conjunctivitis, corneale aandoeningen; gehoorstoornis, doofheid; diepe veneuze trombose, hypertensie, hypotensie; dyspneu, epistaxis, hikken, hoesten; buikpijn, stomatitis, gastro-intestinale ontsteking, gastro-intestinale bloeding, dysfagie, abdominaal ongemak, dyspepsie, flatulentie, droge mond; hyperbilirubinemie, verhoogd alanineaminotransferase; huidhyperpigmentatie, uitslag, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (hand-voetsyndroom), droge huid, alopecia, pruritus; skeletspierpijn; nierfunctiestoornis, verhoogd bloedcreatinine, verlaagde glomerulaire filtratiesnelheid, verhoogd bloedureum; gewichtsverlies, koorts, slijmvliesontsteking, perifeer oedeem, koude rillingen.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): sepsis (waaronder neutropene sepsis en septische shock), pneumonie, urineweginfecties en andere infecties; pancytopenie, veranderingen in protrombinetijd of INR; overgevoeligheid; bijnierbloeding; hypofosfatemie, hyperglykemie, jicht; verwardheid, angst, depressie, hallucinaties; beroerte en andere cerebrovasculaire voorvallen, syncope, convulsies, ataxie, bewustzijnsverlies, encefalopathie; angina pectoris, atriumfibrilleren, hartfalen, pericardeffusie, acuut myocardinfarct; arteriële trombose van de ledematen, tromboflebitis, hematoom; longembolie; gastro-intestinale perforatie, obstructie, ileus, oesofagitis, ascites; afwijkende leverfunctietests; exfoliatieve uitslag, allergische dermatitis; toxische nefropathie, nierfalen, hematurie, oligurie; tumorbloeding; pijn op de borst, multiorgaanfalen.

Zelden en zeer zelden (<1/1.000): hepatitis B-reactivering; gedissemineerde intravasale stolling; hyperammoniëmie; leukoencefalopathie, anosmie; interstitiële longziekte; acute pancreatitis, terminale ileïtis; acuut leverfalen; syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, fotosensitiviteitsreacties, nagelaandoeningen; rabdomyolyse. Deze frequenties zijn afkomstig van de postmarketingervaring in Azië.

Aandoeningen van het traanapparaat (verhoogde traanproductie, droog oog, verworven dacryostenose) waren de meest voorkomende oogreacties. Reacties van graad 3 of hoger en ernstige reacties kwamen vaker voor bij patiënten van 70 jaar of ouder. Ernstige diarree met dehydratie, febriele neutropenie en sepsis, nierfalen, hepatitis B-reactivering, ernstige huidreacties en ernstige toxiciteit bij patiënten met DPD-deficiëntie zijn de belangrijkste ernstige risico’s.

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. De hieronder genoemde interacties zijn die welke in de SmPC worden beschreven; voor de volledige lijst moet rubriek 4.5 van de SmPC worden geraadpleegd.

• Brivudine (gecontra-indiceerd): brivudine remt DPD, wat de toxiciteit van fluoropyrimidinen sterk verhoogt en fataal kan zijn. Er moeten ten minste 4 weken liggen tussen het einde van brivudine en de start van Teysuno; met brivudine kan 24 uur na de laatste dosis Teysuno worden begonnen.
• Andere fluoropyrimidinen (capecitabine, 5-FU, tegafur, flucytosine): additieve toxiciteit, dus gelijktijdige toediening is gecontra-indiceerd. Tussen Teysuno en andere fluoropyrimidinen wordt een uitwasperiode van ten minste 7 dagen aanbevolen; wanneer Teysuno volgt op een ander fluoropyrimidine, geldt de uitwasperiode uit de SmPC van dat product.
• CYP2A6-remmers: vermijden, omdat ze de omzetting van tegafur in 5-FU en daarmee de werkzaamheid van Teysuno verminderen.
• Folinezuur (folinaat): geen gegevens met Teysuno plus cisplatine; van folinezuur is bekend dat het de activiteit van 5-FU versterkt, dus voorzichtigheid is geboden.
• Nitro-imidazolen (waaronder metronidazol en misonidazol): geen gegevens met Teysuno plus cisplatine; ze kunnen de klaring van 5-FU verminderen en zo de plasmaspiegels verhogen, en voorzichtigheid is geboden omdat de toxiciteit van Teysuno kan toenemen.
• Methotrexaat: geen gegevens met Teysuno plus cisplatine; gepolyglutamyleerd methotrexaat remt thymidylaatsynthase en dihydrofolaatreductase en kan de cytotoxiciteit van 5-FU verhogen, dus voorzichtigheid is geboden omdat de toxiciteit van Teysuno kan toenemen.
• Clozapine: geen gegevens met Teysuno plus cisplatine; vanwege mogelijke additieve myelotoxiciteit is voorzichtigheid geboden, aangezien gelijktijdige toediening het risico en de ernst van de hematologische toxiciteit van Teysuno kan verhogen.
• Cimetidine: geen gegevens met Teysuno plus cisplatine; het kan de klaring van 5-FU verminderen en zo de plasmaspiegels verhogen, en voorzichtigheid is geboden omdat de toxiciteit van Teysuno kan toenemen.
• Anticoagulantia van het coumarinetype: de INR of protrombinetijd moet nauwlettend worden gecontroleerd en de dosis van het anticoagulans aangepast; in klinische studies werd deze combinatie in verband gebracht met een verhoogde INR, gastro-intestinale bloeding, bloedingsneiging, hematurie en anemie.
• Fenytoïne: fluoropyrimidinen kunnen de plasmaconcentratie van fenytoïne verhogen en fenytoïnetoxiciteit veroorzaken. De bloed- of plasmaspiegels van fenytoïne moeten regelmatig worden gecontroleerd, de fenytoïnedosis zo nodig worden aangepast volgens de eigen SmPC en bij toxiciteit passende maatregelen worden genomen.
• Allopurinol: niet-klinische gegevens suggereren dat het de antitumoractiviteit van Teysuno kan verminderen door de fosforylering van 5-FU te onderdrukken, dus gelijktijdig gebruik moet worden vermeden.
• DPD-inductoren: er is er momenteel geen bekend; als er een zou worden gegeven, zou de blootstelling aan 5-FU het werkzame niveau mogelijk niet bereiken.
• Cisplatine, oxaliplatine, irinotecan, bevacizumab: volg de interactierubrieken van hun eigen SmPC’s.
• Voedsel: de capsules worden ten minste 1 uur voor of na een maaltijd ingenomen omdat voedsel de opname van oteracil en gimeracil vermindert. Patiënten moeten veel vocht drinken om dehydratie te helpen voorkomen.

Teysuno mag alleen worden voorgeschreven door een gekwalificeerde arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met antineoplastische geneesmiddelen. Patiënten moeten poliklinische recepten krijgen voor anti-emetica en geneesmiddelen tegen diarree. De capsules worden met water ingenomen, ten minste 1 uur voor of 1 uur na een maaltijd. De dosis wordt berekend op basis van het lichaamsoppervlak (BSA) en uitgedrukt als tegafurgehalte; het BSA moet opnieuw worden berekend en de dosis aangepast als het lichaamsgewicht met 10% of meer verandert, wanneer de verandering duidelijk niet het gevolg is van vochtretentie. De SmPC bevat tabellen met de dosis in mg en het aantal capsules van 15 mg en 20 mg voor elke BSA-band.

Gevorderde maagkanker (met cisplatine)

• Teysuno: 25 mg/m² (tegafurgehalte) tweemaal daags, ’s ochtends en ’s avonds, gedurende 21 opeenvolgende dagen, gevolgd door 7 dagen rust (één cyclus). De cyclus wordt elke 4 weken herhaald.
• Cisplatine: 75 mg/m² als intraveneuze infusie eenmaal per 4 weken. Cisplatine wordt na 6 cycli gestopt zonder Teysuno te staken; als cisplatine eerder wordt gestopt, kan Teysuno alleen worden hervat wanneer aan de criteria voor herstart is voldaan. Zie de SmPC van cisplatine voor hyperhydratie vóór de behandeling.
• Bewaking: hematologie, leverfunctie, nierfunctie en serumelektrolyten worden regelmatig gecontroleerd. De behandeling wordt gestopt bij ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Gemetastaseerde colorectale kanker

• Monotherapie: 30 mg/m² tweemaal daags op dag 1–14, gevolgd door een pauze van een week (met of zonder bevacizumab 7,5 mg/kg op dag 1).
• Met oxaliplatine of irinotecan: 25 mg/m² tweemaal daags op dag 1–14, gevolgd door een pauze van een week.

Dosisaanpassingen bij toxiciteit

• Dosisniveaus: bij maagkanker wordt Teysuno verlaagd van 25 naar 20 en daarna naar 15 mg/m² (cisplatine 75, 60, 45 mg/m²). Bij colorectale kanker gaat de monotherapie van 30 naar 25 en daarna naar 20 mg/m², en de combinatie van 25 naar 20 mg/m² (oxaliplatine van 130 naar 100 mg/m²; voor irinotecan, dat wordt gebruikt in een dosis van 150–225 mg/m², geeft de SmPC geen aanbeveling voor verlaging). Per geneesmiddel geldt een maximum van twee opeenvolgende verlagingen, elk met ongeveer 20–25% van de dosis. Een verlaagde dosis wordt niet opnieuw verhoogd.
• Algemene toxiciteit (CTCAE-graad): graad 1, doorgaan met dezelfde dosis; graad 2, onderbreken tot graad 0 of 1, zonder dosiswijziging (bij misselijkheid of braken van graad 2 eerst de anti-emetische therapie optimaliseren); graad 3 of hoger, onderbreken tot graad 0 of 1 en bij het eerste en tweede optreden met één dosisniveau verlagen; bij het derde optreden stoppen. Naar oordeel van de arts kan de behandeling worden voortgezet bij reacties die waarschijnlijk niet ernstig worden, zoals alopecia of droge huid.
• Nierfunctie: de creatinineklaring (CrCl) wordt op dag 1 van elke cyclus bepaald. Bij 50 ml/min of meer geen wijziging; bij 30–49 ml/min starten met één verlaagd dosisniveau (cisplatine met 50% verlaagd); onder 30 ml/min onderbreken tot de CrCl ten minste 30 ml/min is en dan starten met één verlaagd dosisniveau.
• Bloedbeeld: de behandeling wordt onderbroken bij ernstige hematologische toxiciteit (de tabel in de SmPC stelt drempelwaarden voor neutrofielen, bloedplaatjes en hemoglobine vast) en hervat met één verlaagd dosisniveau zodra aan de hervattingscriteria is voldaan: bloedplaatjes ≥100 × 10⁹/l, neutrofielen ≥1,5 × 10⁹/l, hemoglobine ≥6,2 mmol/l, CrCl ≥30 ml/min en overige toxiciteit op de uitgangswaarde of graad 1.
• Met cisplatine: Teysuno wordt alleen gegeven op dag 1–21 van een cyclus, en dagen die wegens toxiciteit zijn gemist, worden niet ingehaald. Als voor een van beide geneesmiddelen uitstel nodig is, worden beide uitgesteld tot aan de herstartcriteria voor beide is voldaan, tenzij een van beide definitief wordt gestopt.

Speciale populaties

• Ouderen: geen aanpassing van de standaarddosis boven de 70 jaar bij beide indicaties. Voor oudere, kwetsbaardere patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker bij wie een ander fluoropyrimidine niet kan worden voortgezet vanwege hand-voetsyndroom of cardiotoxiciteit, is de aanbevolen dosis 20 mg/m² tweemaal daags gedurende 14 opeenvolgende dagen, gevolgd door 7 dagen rust, met een verlaagde dosis oxaliplatine (100 mg/m² op dag 1 van een cyclus van 3 weken).
• Nierfunctiestoornis: licht (CrCl 51–80 ml/min), geen aanpassing; matig (30–50 ml/min), 20 mg/m² tweemaal daags; ernstig (onder 30 ml/min), niet aanbevolen tenzij het voordeel duidelijk groter is dan het risico, vanwege een mogelijk hogere incidentie van bloed- en lymfestelselbijwerkingen. Nierziekte in het eindstadium waarvoor dialyse nodig is, is een contra-indicatie.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing van de standaarddosis.
• Etniciteit: geen aanpassing bij patiënten van Aziatische afkomst.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld, en Teysuno mag aan hen niet worden gegeven.

Gemiste of uitgebraakte doses

Doses die wegens toxiciteit zijn overgeslagen, worden niet ingehaald. Als een patiënt braakt na het innemen van een dosis, moet die dosis niet worden vervangen.

DPD-deficiëntie en testen vóór de behandeling

• Risico: de DPD-activiteit is snelheidsbepalend voor de afbraak van 5-FU. Patiënten met DPD-deficiëntie hebben een verhoogd risico op fluoropyrimidinetoxiciteit zoals stomatitis, diarree, slijmvliesontsteking, neutropenie en neurotoxiciteit. Deze toxiciteit treedt meestal op in de eerste cyclus of na een dosisverhoging.
• Volledige deficiëntie: zeldzaam (0,01–0,5% van de Kaukasiërs). Deze patiënten lopen een hoog risico op levensbedreigende of fatale toxiciteit en mogen niet met Teysuno worden behandeld.
• Gedeeltelijke deficiëntie: naar schatting bij 3–9% van de Kaukasische bevolking, met een verhoogd risico op ernstige en potentieel levensbedreigende toxiciteit. Een verlaagde startdosis moet worden overwogen. DPD-deficiëntie is één parameter die naast andere routinematige maatregelen voor dosisverlaging moet worden meegewogen; een initiële verlaging kan de werkzaamheid beïnvloeden, en bij afwezigheid van ernstige toxiciteit kunnen latere doses onder zorgvuldige bewaking worden verhoogd.
• Testen: fenotype- en/of genotypetesten vóór de start van de behandeling wordt aanbevolen, ondanks onzekerheid over de beste methode vóór de behandeling, en toepasselijke klinische richtlijnen moeten worden overwogen. Als er eerder niet is getest, wordt testen aanbevolen voor patiënten die vanwege hand-voetsyndroom of cardiovasculaire toxiciteit van een ander fluoropyrimidine op Teysuno worden overgezet, om na te gaan of de DPD-status een rol heeft gespeeld bij die toxiciteit.
• Genotype: vier DPYD-varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T en c.1236G>A/HapB3) kunnen een volledig ontbreken of een vermindering van de DPD-activiteit veroorzaken, en andere zeldzame varianten kunnen het risico ook verhogen. Bepaalde homozygote en compound-heterozygote combinaties veroorzaken een volledig of bijna volledig ontbreken van activiteit; heterozygote dragers hebben een verhoogd risico op ernstige toxiciteit. Bij Kaukasische patiënten zijn de heterozygote frequenties ongeveer 1% voor c.1905+1G>A, 1,1% voor c.2846A>T, 2,6–6,3% voor c.1236G>A/HapB3 en 0,07–0,1% voor c.1679T>G. De vier varianten worden als vrijwel afwezig beschouwd bij mensen van Afrikaanse (Afro-Amerikaanse) of Aziatische afkomst.
• Fenotype: meting van de uracilspiegel in het bloed vóór de behandeling, het natuurlijke DPD-substraat, wordt aanbevolen. Ondanks onzekerheid over de drempelwaarden duidt een uracilspiegel in het bloed van 16 ng/ml of meer en onder 150 ng/ml op gedeeltelijke DPD-deficiëntie, en 150 ng/ml of meer op volledige DPD-deficiëntie.

Brivudine

Brivudine mag niet samen met Teysuno worden gegeven; met capecitabine zijn fatale gevallen gemeld. Als brivudine per ongeluk wordt gegeven, moeten effectieve maatregelen worden genomen om de toxiciteit van Teysuno te verminderen, wordt onmiddellijke ziekenhuisopname aanbevolen en moeten alle maatregelen ter voorkoming van systemische infectie en dehydratie worden gestart.

Hepatitis B-reactivering

Teysuno kan hepatitis B reactiveren bij viruscarriers en bij patiënten met een patroon van een doorgemaakte infectie (HBc-antigeen negatief en HBc-antilichaam positief, of HBs-antigeen negatief en HBs-antilichaam positief). Patiënten moeten vóór de behandeling worden getest op HBV-infectie. Deskundigen op het gebied van leverziekten en hepatitis B moeten worden geraadpleegd voor patiënten met positieve serologie, inclusief actieve ziekte, en voor patiënten die tijdens de behandeling positief testen. Dragers die Teysuno nodig hebben, moeten gedurende de hele therapie nauwlettend worden bewaakt, met vervolgonderzoek van leverfunctietests of virale markers.

Beenmergsuppressie

Neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie en pancytopenie zijn gemeld met Teysuno plus cisplatine. Patiënten met een laag aantal witte bloedcellen moeten worden gecontroleerd op infectie en behandeld zoals medisch geïndiceerd (bijvoorbeeld met antibiotica of granulocytenkoloniestimulerende factor); patiënten met een laag aantal bloedplaatjes hebben een verhoogd risico op bloedingen. De doses worden aangepast zoals hierboven beschreven.

Diarree en dehydratie

Diarree en dehydratie zijn de dosisbeperkende toxiciteiten, maar de meeste reacties zijn reversibel en kunnen worden behandeld met symptomatische therapie, dosisonderbrekingen en dosisverlagingen. Standaard anti-diarreetherapie (bijvoorbeeld loperamide) en intraveneuze vloeistoffen en elektrolyten moeten vroeg worden gestart, en profylaxe moet worden gegeven zoals geïndiceerd. Dosisonderbreking of -aanpassing is nodig bij diarree van graad 2 of hoger die ondanks adequate behandeling aanhoudt. Dehydratie en elektrolytstoornissen moeten worden voorkomen of bij het begin worden gecorrigeerd; patiënten met anorexie, asthenie, misselijkheid, braken, diarree, stomatitis of gastro-intestinale obstructie moeten nauwlettend worden bewaakt. Dehydratie van graad 2 of hoger vraagt om onmiddellijke onderbreking en correctie, en de behandeling wordt pas hervat wanneer de dehydratie en de oorzaken ervan onder controle zijn.

Niertoxiciteit

Met cisplatine kan een voorbijgaande daling van de glomerulaire filtratiesnelheid optreden, voornamelijk door prerenale factoren zoals dehydratie en elektrolytenonevenwicht. Reacties van graad 3 of hoger, waaronder verhoogd creatinine, verlaagde creatinineklaring, toxische nefropathie en acuut nierfalen, zijn gemeld. Serumcreatinine en CrCl moeten nauwlettend worden bewaakt en de doses aangepast. Gimeracil wordt hoofdzakelijk door de nier uitgescheiden, dus bij nierinsufficiëntie daalt de klaring ervan en neemt de blootstelling aan 5-FU toe. De behandeling wordt niet aanbevolen bij ernstige nierfunctiestoornis tenzij het voordeel duidelijk groter is dan het risico, mede omdat een wisselende nierfunctie kan leiden tot onverwacht hoge blootstelling aan 5-FU.

Oogtoxiciteit

Aandoeningen van het traanapparaat (8,8% in de studies van Teysuno met cisplatine in de SmPC) waren de meest voorkomende behandelingsgerelateerde oogaandoeningen. De meeste verdwijnen of verbeteren na onderbreking en behandeling, zoals kunsttranen, antibiotische oogdruppels, buisjes in de traankanaaltjes of een bril in plaats van contactlenzen. Vroege opsporing en een vroegtijdig oogheelkundig consult worden aangeraden bij aanhoudende of het zicht verminderende symptomen zoals tranenvloed of cornea-symptomen.

Overige waarschuwingen

• Hyperammoniëmie: ammoniak moet worden gemeten bij patiënten met onverklaarde neurologische symptomen (ataxie, lethargie, veranderde mentale toestand); stopzetting moet worden overwogen als zich hyperammoniëmische encefalopathie ontwikkelt.
• Maagkanker met microsatellietinstabiliteit (MSI): Teysuno is bij deze patiënten niet onderzocht.
• Andere orale fluoropyrimidinen: er zijn geen studies tegen andere orale 5-FU-verbindingen, dus Teysuno kan niet als vervanging daarvoor worden gebruikt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. In sommige gevallen zijn foetale afwijkingen gemeld, en dierstudies toonden embryoletaliteit en teratogeniciteit, zoals bij andere fluoropyrimidinen. Als een patiënte zwanger wordt, moet de behandeling worden gestopt, het risico voor de foetus worden uitgelegd en genetische counseling worden overwogen.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zwangerschap vermijden. Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en tot 3 maanden na het stoppen anticonceptie gebruiken; vrouwelijke patiënten tijdens de behandeling en tot 6 maanden na het stoppen.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd. Dierstudies tonen uitscheiding in de melk, en een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten; borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: geen gegevens bij de mens. Bij de rat leek Teysuno de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid niet te beïnvloeden. Zie de SmPC van cisplatine voor de effecten ervan.

Lactose

Elke capsule van 15 mg bevat 70,2 mg en elke capsule van 20 mg 93,6 mg lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen Teysuno niet innemen.

Invloed op de rijvaardigheid

Teysuno heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat vermoeidheid, duizeligheid, wazig zien en misselijkheid vaak voorkomen met cisplatine.

Teysuno vereist geen speciale bewaarcondities en een koude keten is niet nodig. De capsules zitten in ondoorzichtige PCTFE/PVC/aluminium blisterverpakkingen van 14 capsules, in verpakkingen van 42, 84 of 126 capsules; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

5 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), op voorschrift van een gekwalificeerde arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met antineoplastische geneesmiddelen. De capsules worden thuis ingenomen, dus Teysuno wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Vóór het eerste recept wordt testen op DPD-deficiëntie aanbevolen.