Tégafur/Giméracil/Otéracil

Teysuno est un médicament anticancéreux oral de la famille des fluoropyrimidines (antimétabolite) qui associe le tégafur, le giméracil et l’otéracil dans un rapport molaire de 1:0,4:1. Ce rapport a été choisi pour maintenir l’exposition au 5-FU, et donc l’activité antitumorale, tout en réduisant la toxicité associée au 5-FU seul.

Mécanisme d’action

• Tégafur : une prodrogue du 5-FU dotée d’une bonne biodisponibilité orale. Après absorption, il est transformé progressivement en 5-FU dans le foie, principalement par l’enzyme CYP2A6.
• 5-FU : activé à l’intérieur des cellules par phosphorylation en monophosphate de 5-fluorodésoxyuridine (FdUMP). Le FdUMP et le folate réduit se lient à la thymidylate synthase en formant un complexe ternaire qui bloque la synthèse de l’ADN ; en outre, le triphosphate de 5-fluorouridine (FUTP) est incorporé dans l’ARN et perturbe les fonctions de l’ARN.
• Giméracil : inhibe de façon réversible et sélective la DPD, principale enzyme de dégradation du 5-FU, de sorte qu’une dose plus faible de tégafur donne des concentrations plus élevées de 5-FU. Les pics de concentration et l’exposition au 5-FU étaient environ 3 fois plus élevés qu’après le tégafur seul, bien que la dose de tégafur ait été 16 fois plus faible. L’uracile plasmatique est revenu à sa valeur initiale dans les 48 heures environ suivant une dose, ce qui montre que l’inhibition est réversible.
• Otéracil : inhibe l’orotate phosphoribosyltransférase (OPRT). Dans les études chez l’animal, il a atteint des concentrations élevées dans le tissu gastro-intestinal normal et beaucoup plus faibles dans le sang et la tumeur ; dans la muqueuse gastro-intestinale normale, il diminue l’activité du 5-FU et donc la toxicité gastro-intestinale.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une dose unique de 50 mg (exprimée en tégafur), les temps médians du pic étaient de 0,5 heure pour le tégafur, 1,0 heure pour le giméracil, 2,0 heures pour l’otéracil et 2,0 heures pour le 5-FU. Avec des doses de 30 mg/m², l’état d’équilibre est atteint pour les trois composants au plus tard au jour 8. Pris avec de la nourriture, l’exposition à l’otéracil diminue d’environ 71 %, celle au giméracil d’environ 25 % et celle au 5-FU d’environ 15 %, tandis que l’exposition au tégafur reste inchangée ; un inhibiteur de la pompe à protons atténue cet effet de la nourriture sur l’otéracil sans le supprimer.
• Distribution : la liaison aux protéines plasmatiques est de 52,3 % pour le tégafur, 32,2 % pour le giméracil, 8,4 % pour l’otéracil et 18,4 % pour le 5-FU. Les volumes de distribution, estimés à partir des données d’excrétion urinaire, sont d’environ 16, 17 et 23 l/m² pour le tégafur, le giméracil et l’otéracil.
• Métabolisme : le CYP2A6 transforme le tégafur en 5-FU, et la DPD dégrade le 5-FU. Une partie de l’otéracil est dégradée sans intervention d’enzymes par le suc gastrique en 5-azauracile, puis en acide cyanurique dans l’intestin ; peu d’otéracil est métabolisé dans le foie.
• Élimination : après une dose unique, 3,8–4,2 % du tégafur, 65–72 % du giméracil et 3,5–3,9 % de l’otéracil sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine. Les demi-vies allaient de 6,7 à 11,3 heures pour le tégafur, de 3,1 à 4,1 heures pour le giméracil et de 1,8 à 9,5 heures pour l’otéracil.
• Populations particulières : le giméracil est éliminé principalement par les reins, de sorte que l’exposition au 5-FU augmente en cas d’insuffisance rénale (voir Administration et posologie). Dans une analyse de population, l’exposition au 5-FU tendait à augmenter avec l’âge, en accord avec la baisse de la clairance de la créatinine.

Teysuno est indiqué chez l’adulte :

• Cancer gastrique avancé : traitement en association avec le cisplatine.
• Cancer colorectal métastatique : en monothérapie ou en association avec l’oxaliplatine ou l’irinotécan, avec ou sans bévacizumab, chez les patients pour lesquels il n’est pas possible de poursuivre le traitement par une autre fluoropyrimidine en raison d’un syndrome main-pied ou d’une toxicité cardiovasculaire apparus dans le contexte adjuvant ou métastatique.

• Hypersensibilité à l’une des substances actives (tégafur, giméracil et otéracil) ou à l’un des excipients.
• Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement par fluoropyrimidine.
• Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
• Grossesse et allaitement.
• Suppression sévère de la moelle osseuse (leucopénie, neutropénie ou thrombopénie sévères).
• Maladie rénale terminale nécessitant une dialyse.
• Administration concomitante d’autres fluoropyrimidines avec Teysuno.
• Traitement récent ou concomitant par la brivudine.
• Contre-indications du cisplatine ; pour l’oxaliplatine, l’irinotécan et le bévacizumab, se reporter aux RCP correspondants.

Le profil de sécurité avec le cisplatine repose principalement sur 593 patients atteints d’un cancer gastrique avancé, étayé par l’expérience après commercialisation chez plus de 866 000 patients en Asie (surtout au Japon). Les réactions sévères les plus fréquentes (de grade 3 ou plus, chez au moins 10 % des patients) étaient la neutropénie, l’anémie et la fatigue.

Très fréquents (≥1/10) : neutropénie, anémie, leucopénie, thrombopénie ; anorexie ; neuropathie périphérique ; nausées, diarrhée, vomissements, constipation ; fatigue, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : lymphopénie, neutropénie fébrile ; déshydratation, hyponatrémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypoalbuminémie, hyperkaliémie ; insomnie ; sensations vertigineuses, céphalées, trouble du goût (dysgueusie) ; troubles visuels, troubles lacrymaux, autres affections oculaires, conjonctivite, atteintes cornéennes ; baisse de l’audition, surdité ; thrombose veineuse profonde, hypertension, hypotension ; dyspnée, épistaxis, hoquet, toux ; douleur abdominale, stomatite, inflammation gastro-intestinale, hémorragie gastro-intestinale, dysphagie, gêne abdominale, dyspepsie, flatulences, sécheresse buccale ; hyperbilirubinémie, augmentation de l’alanine aminotransférase ; hyperpigmentation cutanée, éruption cutanée, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied), peau sèche, alopécie, prurit ; douleur musculosquelettique ; altération de la fonction rénale, augmentation de la créatininémie, diminution du débit de filtration glomérulaire, augmentation de l’urée sanguine ; perte de poids, fièvre, inflammation des muqueuses, œdème périphérique, frissons.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sepsis (y compris sepsis neutropénique et choc septique), pneumonie, infections urinaires et autres infections ; pancytopénie, modifications du temps de prothrombine ou de l’INR ; hypersensibilité ; hémorragie surrénalienne ; hypophosphatémie, hyperglycémie, goutte ; confusion, anxiété, dépression, hallucinations ; accident vasculaire cérébral et autres événements cérébrovasculaires, syncope, convulsions, ataxie, perte de connaissance, encéphalopathie ; angor, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque, épanchement péricardique, infarctus aigu du myocarde ; thrombose artérielle des membres, thrombophlébite, hématome ; embolie pulmonaire ; perforation gastro-intestinale, obstruction, iléus, œsophagite, ascite ; anomalies des tests de la fonction hépatique ; éruption exfoliative, dermatite allergique ; néphropathie toxique, insuffisance rénale, hématurie, oligurie ; hémorragie tumorale ; douleur thoracique, défaillance multiviscérale.

Rares et très rares (<1/1 000) : réactivation de l’hépatite B ; coagulation intravasculaire disséminée ; hyperammoniémie ; leucoencéphalopathie, anosmie ; pneumopathie interstitielle ; pancréatite aiguë, iléite terminale ; insuffisance hépatique aiguë ; syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, réactions de photosensibilité, atteintes des ongles ; rhabdomyolyse. Ces fréquences proviennent de l’expérience après commercialisation en Asie.

Les troubles lacrymaux (larmoiement accru, sécheresse oculaire, dacryosténose acquise) étaient les réactions oculaires les plus fréquentes. Les réactions de grade 3 ou plus et les réactions graves étaient plus fréquentes chez les patients âgés de 70 ans ou plus. La diarrhée sévère avec déshydratation, la neutropénie fébrile et le sepsis, l’insuffisance rénale, la réactivation de l’hépatite B, les réactions cutanées sévères et la toxicité sévère chez les patients présentant un déficit en DPD sont les risques graves les plus importants.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Les interactions ci-dessous sont celles décrites dans le RCP ; il convient de consulter la rubrique 4.5 du RCP pour la liste complète.

• Brivudine (contre-indiquée) : la brivudine inhibe la DPD, ce qui augmente fortement la toxicité des fluoropyrimidines et peut être fatal. Au moins 4 semaines doivent séparer la fin de la brivudine et le début de Teysuno ; la brivudine peut être débutée 24 heures après la dernière dose de Teysuno.
• Autres fluoropyrimidines (capécitabine, 5-FU, tégafur, flucytosine) : toxicité additive, l’administration concomitante est donc contre-indiquée. Un intervalle sans traitement d’au moins 7 jours est recommandé entre Teysuno et les autres fluoropyrimidines ; lorsque Teysuno fait suite à une autre fluoropyrimidine, l’intervalle indiqué dans le RCP de ce médicament s’applique.
• Inhibiteurs du CYP2A6 : à éviter, car ils réduisent la transformation du tégafur en 5-FU et donc l’efficacité de Teysuno.
• Acide folinique (folinate) : pas de données avec Teysuno plus cisplatine ; l’acide folinique est connu pour renforcer l’activité du 5-FU, la prudence est donc recommandée.
• Nitro-imidazolés (dont le métronidazole et le misonidazole) : pas de données avec Teysuno plus cisplatine ; ils peuvent réduire la clairance du 5-FU et donc augmenter ses concentrations plasmatiques, et la prudence est recommandée car la toxicité de Teysuno peut augmenter.
• Méthotrexate : pas de données avec Teysuno plus cisplatine ; le méthotrexate polyglutamaté inhibe la thymidylate synthase et la dihydrofolate réductase et peut augmenter la cytotoxicité du 5-FU, la prudence est donc recommandée car la toxicité de Teysuno peut augmenter.
• Clozapine : pas de données avec Teysuno plus cisplatine ; en raison d’une possible myélotoxicité additive, la prudence est recommandée, car l’administration concomitante peut augmenter le risque et la sévérité de la toxicité hématologique de Teysuno.
• Cimétidine : pas de données avec Teysuno plus cisplatine ; elle peut réduire la clairance du 5-FU et donc augmenter ses concentrations plasmatiques, et la prudence est recommandée car la toxicité de Teysuno peut augmenter.
• Anticoagulants dérivés de la coumarine : l’INR ou le temps de prothrombine doivent être étroitement surveillés et la dose de l’anticoagulant ajustée ; dans les essais cliniques, cette combinaison a été associée à une élévation de l’INR, à des saignements gastro-intestinaux, à une tendance hémorragique, à une hématurie et à une anémie.
• Phénytoïne : les fluoropyrimidines peuvent augmenter la concentration plasmatique de la phénytoïne et provoquer une toxicité de la phénytoïne. Les taux sanguins ou plasmatiques de phénytoïne doivent être surveillés fréquemment, la dose de phénytoïne ajustée si nécessaire selon son propre RCP, et des mesures appropriées prises en cas de toxicité.
• Allopurinol : des données non cliniques suggèrent qu’il peut diminuer l’activité antitumorale de Teysuno en supprimant la phosphorylation du 5-FU, son utilisation concomitante doit donc être évitée.
• Inducteurs de la DPD : aucun n’est connu actuellement ; si l’un d’eux était administré, l’exposition au 5-FU pourrait ne pas atteindre le niveau efficace.
• Cisplatine, oxaliplatine, irinotécan, bévacizumab : se conformer aux rubriques sur les interactions de leurs propres RCP.
• Nourriture : les gélules se prennent au moins 1 heure avant ou après un repas, car la nourriture réduit l’absorption de l’otéracil et du giméracil. Les patients doivent boire abondamment pour aider à prévenir la déshydratation.

Teysuno ne doit être prescrit que par un médecin qualifié ayant l’expérience du traitement des patients atteints de cancer par des médicaments antinéoplasiques. Des prescriptions ambulatoires d’antiémétiques et d’antidiarrhéiques doivent être remises aux patients. Les gélules se prennent par voie orale avec de l’eau, au moins 1 heure avant ou 1 heure après un repas. La dose est calculée d’après la surface corporelle (SC) et exprimée en teneur en tégafur ; la SC doit être recalculée et la dose ajustée si le poids corporel varie de 10 % ou plus, lorsque cette variation n’est clairement pas due à une rétention hydrique. Le RCP fournit des tableaux indiquant la dose en mg et le nombre de gélules à 15 mg et à 20 mg pour chaque tranche de SC.

Cancer gastrique avancé (avec le cisplatine)

• Teysuno : 25 mg/m² (teneur en tégafur) deux fois par jour, matin et soir, pendant 21 jours consécutifs, suivis de 7 jours de repos (un cycle). Le cycle est répété toutes les 4 semaines.
• Cisplatine : 75 mg/m² en perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines. Le cisplatine est arrêté après 6 cycles sans interrompre Teysuno ; si le cisplatine est arrêté plus tôt, Teysuno seul peut être repris lorsque les critères de reprise sont remplis. Voir le RCP du cisplatine pour l’hyperhydratation avant le traitement.
• Surveillance : la numération sanguine, la fonction hépatique, la fonction rénale et les électrolytes sériques sont contrôlés fréquemment. Le traitement est arrêté en cas de progression de la maladie ou de toxicité intolérable.

Cancer colorectal métastatique

• Monothérapie : 30 mg/m² deux fois par jour les jours 1–14, suivis d’une pause d’une semaine (avec ou sans bévacizumab 7,5 mg/kg le jour 1).
• Avec l’oxaliplatine ou l’irinotécan : 25 mg/m² deux fois par jour les jours 1–14, suivis d’une pause d’une semaine.

Ajustements de dose en cas de toxicité

• Paliers de dose : dans le cancer gastrique, Teysuno est réduit de 25 à 20 puis à 15 mg/m² (cisplatine 75, 60, 45 mg/m²). Dans le cancer colorectal, la monothérapie passe de 30 à 25 puis à 20 mg/m², et l’association de 25 à 20 mg/m² (oxaliplatine de 130 à 100 mg/m² ; pour l’irinotécan, utilisé à 150–225 mg/m², le RCP ne formule aucune recommandation de réduction). Un maximum de deux réductions consécutives s’applique à chaque médicament, chacune abaissant la dose d’environ 20–25 %. Une dose réduite n’est pas réaugmentée.
• Toxicité générale (grade CTCAE) : grade 1, poursuivre à la même dose ; grade 2, suspendre jusqu’au grade 0 ou 1, sans changement de dose (optimiser d’abord le traitement antiémétique en cas de nausées ou de vomissements de grade 2) ; grade 3 ou plus, suspendre jusqu’au grade 0 ou 1 et réduire d’un palier de dose à la première et à la deuxième occurrence ; arrêter à la troisième occurrence. À la discrétion du médecin, le traitement peut être poursuivi en cas de réactions peu susceptibles de devenir graves, telles que l’alopécie ou la peau sèche.
• Fonction rénale : la clairance de la créatinine (ClCr) est déterminée au jour 1 de chaque cycle. À 50 ml/min ou plus, aucun changement ; à 30–49 ml/min, débuter à un palier de dose réduit (cisplatine réduit de 50 %) ; en dessous de 30 ml/min, suspendre jusqu’à ce que la ClCr soit d’au moins 30 ml/min, puis débuter à un palier de dose réduit.
• Numération sanguine : le traitement est suspendu en cas de toxicité hématologique sévère (le tableau du RCP fixe des seuils pour les neutrophiles, les plaquettes et l’hémoglobine) et repris à un palier de dose réduit une fois les critères de reprise remplis : plaquettes ≥100 × 10⁹/l, neutrophiles ≥1,5 × 10⁹/l, hémoglobine ≥6,2 mmol/l, ClCr ≥30 ml/min et autre toxicité à l’état initial ou de grade 1.
• Avec le cisplatine : Teysuno n’est administré que les jours 1–21 d’un cycle, et les jours manqués en raison d’une toxicité ne sont pas rattrapés. Si un report est nécessaire pour l’un des deux médicaments, les deux sont reportés jusqu’à ce que les critères de reprise soient remplis pour les deux, sauf si l’un est arrêté définitivement.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose standard au-delà de 70 ans dans l’une ou l’autre indication. Chez les sujets âgés plus vulnérables atteints d’un cancer colorectal métastatique pour lesquels une autre fluoropyrimidine ne peut pas être poursuivie en raison d’un syndrome main-pied ou d’une cardiotoxicité, la dose recommandée est de 20 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours consécutifs suivis de 7 jours de repos, avec une dose réduite d’oxaliplatine (100 mg/m² au jour 1 d’un cycle de 3 semaines).
• Insuffisance rénale : légère (ClCr 51–80 ml/min), aucun ajustement ; modérée (30–50 ml/min), 20 mg/m² deux fois par jour ; sévère (en dessous de 30 ml/min), déconseillé sauf si le bénéfice l’emporte nettement sur le risque, en raison d’une incidence possiblement plus élevée d’événements indésirables sanguins et lymphatiques. La maladie rénale terminale nécessitant une dialyse est une contre-indication.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de la dose standard.
• Origine ethnique : aucun ajustement chez les patients d’origine asiatique.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies, et Teysuno ne doit pas leur être administré.

Doses oubliées ou vomies

Les doses omises en raison d’une toxicité ne sont pas rattrapées. Si un patient vomit après avoir pris une dose, cette dose ne doit pas être remplacée.

Déficit en DPD et dépistage avant le traitement

• Risque : l’activité de la DPD est l’étape limitante de la dégradation du 5-FU. Les patients présentant un déficit en DPD ont un risque accru de toxicité des fluoropyrimidines, telle que stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité. Cette toxicité apparaît généralement au premier cycle ou après une augmentation de dose.
• Déficit complet : rare (0,01–0,5 % des sujets caucasiens). Ces patients présentent un risque élevé de toxicité engageant le pronostic vital ou fatale et ne doivent pas être traités par Teysuno.
• Déficit partiel : estimé à 3–9 % de la population caucasienne, avec un risque accru de toxicité sévère et potentiellement mortelle. Une dose initiale réduite doit être envisagée. Le déficit en DPD est un paramètre à prendre en compte parmi d’autres mesures de routine pour la réduction de dose ; une réduction initiale peut affecter l’efficacité, et en l’absence de toxicité grave, les doses ultérieures peuvent être augmentées avec une surveillance attentive.
• Dépistage : un test phénotypique et/ou génotypique avant le début du traitement est recommandé, malgré l’incertitude sur la meilleure méthode préalable au traitement, et les recommandations cliniques applicables doivent être prises en compte. Si le test n’a pas été fait auparavant, il est recommandé chez les patients que l’on fait passer à Teysuno depuis une autre fluoropyrimidine en raison d’un syndrome main-pied ou d’une toxicité cardiovasculaire, afin de voir si le statut DPD a joué un rôle dans cette toxicité.
• Génotype : quatre variants de DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) peuvent provoquer l’absence complète ou la réduction de l’activité de la DPD, et d’autres variants rares peuvent aussi augmenter le risque. Certaines associations homozygotes et hétérozygotes composites entraînent une absence complète ou quasi complète d’activité ; les porteurs hétérozygotes ont un risque accru de toxicité sévère. Chez les patients caucasiens, les fréquences hétérozygotes sont d’environ 1 % pour c.1905+1G>A, 1,1 % pour c.2846A>T, 2,6–6,3 % pour c.1236G>A/HapB3 et 0,07–0,1 % pour c.1679T>G. Ces quatre variants sont considérés comme pratiquement absents chez les personnes d’origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.
• Phénotype : la mesure du taux sanguin d’uracile avant le traitement, substrat naturel de la DPD, est recommandée. Malgré l’incertitude sur les seuils, un taux sanguin d’uracile de 16 ng/ml ou plus et inférieur à 150 ng/ml indique un déficit partiel en DPD, et un taux de 150 ng/ml ou plus indique un déficit complet en DPD.

Brivudine

La brivudine ne doit pas être administrée avec Teysuno ; des cas fatals ont été rapportés avec la capécitabine. Si la brivudine est administrée par erreur, des mesures efficaces pour réduire la toxicité de Teysuno doivent être prises, une hospitalisation immédiate est recommandée, et toutes les mesures de prévention d’une infection systémique et d’une déshydratation doivent être instaurées.

Réactivation de l’hépatite B

Teysuno peut réactiver l’hépatite B chez les porteurs du virus et chez les patients ayant un profil d’infection ancienne (antigène HBc négatif et anticorps anti-HBc positif, ou antigène HBs négatif et anticorps anti-HBs positif). Les patients doivent être testés pour l’infection par le VHB avant le traitement. Des experts des maladies du foie et de l’hépatite B doivent être consultés pour les patients dont la sérologie est positive, y compris en cas de maladie active, et pour ceux dont le test devient positif pendant le traitement. Les porteurs qui ont besoin de Teysuno doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée du traitement, avec des tests de la fonction hépatique ou des marqueurs viraux de suivi.

Suppression de la moelle osseuse

Des neutropénies, leucopénies, thrombopénies, anémies et pancytopénies ont été rapportées avec Teysuno plus cisplatine. Les patients dont le nombre de globules blancs est faible doivent être surveillés à la recherche d’une infection et traités selon les indications médicales (par exemple par des antibiotiques ou par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes) ; les patients dont le nombre de plaquettes est faible présentent un risque accru de saignement. Les doses sont modifiées comme décrit plus haut.

Diarrhée et déshydratation

La diarrhée et la déshydratation sont les toxicités dose-limitantes, mais la plupart des réactions sont réversibles et peuvent être prises en charge par un traitement symptomatique, des interruptions de dose et des réductions de dose. Un traitement antidiarrhéique standard (par exemple le lopéramide) ainsi que des liquides et des électrolytes par voie intraveineuse doivent être débutés précocement, et une prophylaxie doit être administrée selon les indications. Une suspension ou un ajustement de la dose est nécessaire en cas de diarrhée de grade 2 ou plus persistant malgré un traitement adéquat. La déshydratation et les troubles électrolytiques doivent être prévenus ou corrigés dès leur apparition ; les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements, une diarrhée, une stomatite ou une obstruction gastro-intestinale doivent être étroitement surveillés. Une déshydratation de grade 2 ou plus impose une suspension immédiate et une correction, et le traitement n’est pas repris tant que la déshydratation et ses causes ne sont pas maîtrisées.

Toxicité rénale

Avec le cisplatine, une baisse transitoire du débit de filtration glomérulaire peut survenir, principalement par des facteurs prérénaux tels que la déshydratation et le déséquilibre électrolytique. Des réactions de grade 3 ou plus, notamment une augmentation de la créatinine, une diminution de la clairance de la créatinine, une néphropathie toxique et une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportées. La créatinine sérique et la ClCr doivent être étroitement surveillées, et les doses ajustées. Le giméracil est éliminé principalement par le rein, de sorte qu’en cas d’insuffisance rénale sa clairance diminue et l’exposition au 5-FU augmente. Le traitement n’est pas recommandé en cas d’insuffisance rénale sévère sauf si le bénéfice l’emporte nettement sur le risque, en partie parce qu’une fonction rénale fluctuante peut entraîner une exposition au 5-FU élevée de manière inattendue.

Toxicité oculaire

Les troubles lacrymaux (8,8 % dans les études du RCP sur Teysuno avec le cisplatine) étaient les affections oculaires liées au traitement les plus fréquentes. La plupart disparaissent ou s’améliorent après suspension et traitement, par exemple larmes artificielles, collyres antibiotiques, tubes dans les canalicules lacrymaux ou lunettes à la place des lentilles de contact. Une détection précoce et une consultation ophtalmologique précoce sont conseillées en cas de symptômes persistants ou réduisant la vision, tels que larmoiement ou symptômes cornéens.

Autres mises en garde

• Hyperammoniémie : l’ammoniémie doit être mesurée chez les patients présentant des symptômes neurologiques inexpliqués (ataxie, léthargie, altération de l’état mental) ; l’arrêt du traitement doit être envisagé en cas d’encéphalopathie hyperammoniémique.
• Cancer gastrique avec instabilité microsatellitaire (MSI) : Teysuno n’a pas été étudié chez ces patients.
• Autres fluoropyrimidines orales : il n’existe aucun essai comparatif avec d’autres composés oraux du 5-FU, de sorte que Teysuno ne peut pas être utilisé en remplacement de ceux-ci.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : contre-indiquée. Des anomalies fœtales ont été rapportées dans certains cas, et les études chez l’animal ont montré une embryolétalité et une tératogénicité, comme avec d’autres fluoropyrimidines. Si une patiente devient enceinte, le traitement doit être arrêté, le risque pour le fœtus expliqué et un conseil génétique envisagé.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse. Les patients de sexe masculin doivent utiliser une contraception pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après son arrêt ; les patientes pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après son arrêt.
• Allaitement : contre-indiqué. Les données chez l’animal montrent une excrétion dans le lait, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu ; l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : pas de données chez l’homme. Chez le rat, Teysuno ne semble pas avoir affecté la fertilité mâle ou femelle. Voir le RCP du cisplatine pour ses effets.

Lactose

Chaque gélule à 15 mg contient 70,2 mg et chaque gélule à 20 mg 93,6 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Teysuno.

Effets sur la conduite

Teysuno a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car la fatigue, les sensations vertigineuses, la vision floue et les nausées sont fréquentes avec le cisplatine.

Teysuno ne nécessite aucune condition particulière de conservation, et aucune chaîne du froid n’est nécessaire. Les gélules sont présentées en plaquettes opaques PCTFE/PVC/aluminium de 14 gélules, en boîtes de 42, 84 ou 126 gélules ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

5 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un médecin qualifié ayant l’expérience du traitement des patients atteints de cancer par des médicaments antinéoplasiques. Les gélules sont prises à domicile, de sorte que Teysuno est fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. Un dépistage du déficit en DPD est recommandé avant la première prescription.