Тегафур/Гімерацил/Отерацил

Teysuno — пероральний протипухлинний лікарський засіб із групи фторпіримідинів (антиметаболіт), у якому тегафур, гімерацил і отерацил поєднані в молярному співвідношенні 1:0,4:1. Це співвідношення обрано для збереження експозиції 5-ФУ, а отже й протипухлинної активності, зі зниженням токсичності, пов’язаної із застосуванням самого 5-ФУ.

Механізм дії

• Тегафур: проліки 5-ФУ з доброю пероральною біодоступністю. Після всмоктування він поступово перетворюється на 5-ФУ в печінці, головним чином під дією ферменту CYP2A6.
• 5-ФУ: активується всередині клітин шляхом фосфорилювання до 5-фтордезоксиуридинмонофосфату (FdUMP). FdUMP і відновлений фолат зв’язуються з тимідилатсинтазою, утворюючи потрійний комплекс, що блокує синтез ДНК; крім того, 5-фторуридинтрифосфат (FUTP) вбудовується в РНК і порушує функції РНК.
• Гімерацил: оборотно та вибірково пригнічує ДПД — основний фермент, що розщеплює 5-ФУ, тому нижча доза тегафуру дає вищі концентрації 5-ФУ. Пікові концентрації та експозиція 5-ФУ були приблизно в 3 рази вищими, ніж після застосування одного тегафуру, хоча доза тегафуру була в 16 разів нижчою. Рівень урацилу в плазмі повертався до вихідного протягом приблизно 48 годин після прийому дози, що показує оборотність пригнічення.
• Отерацил: пригнічує оротатфосфорибозилтрансферазу (ОФРТ). У дослідженнях на тваринах він досягав високих концентрацій у нормальній тканині шлунково-кишкового тракту і набагато нижчих у крові та пухлині; у нормальній слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту він знижує активність 5-ФУ і тим самим шлунково-кишкову токсичність.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після одноразової дози 50 мг (у перерахунку на тегафур) медіана часу до досягнення максимальної концентрації становила 0,5 години для тегафуру, 1,0 години для гімерацилу, 2,0 години для отерацилу та 2,0 години для 5-ФУ. При дозах 30 мг/м² рівноважний стан для трьох компонентів досягається не пізніше 8-го дня. При прийомі з їжею експозиція отерацилу знижується приблизно на 71 %, гімерацилу — приблизно на 25 %, 5-ФУ — приблизно на 15 %, тоді як експозиція тегафуру не змінюється; інгібітор протонної помпи зменшує цей ефект їжі на отерацил, але не усуває його.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми становить 52,3 % для тегафуру, 32,2 % для гімерацилу, 8,4 % для отерацилу та 18,4 % для 5-ФУ. Об’єми розподілу, розраховані за даними про виведення із сечею, становлять приблизно 16, 17 і 23 л/м² для тегафуру, гімерацилу та отерацилу.
• Метаболізм: CYP2A6 перетворює тегафур на 5-ФУ, а ДПД розщеплює 5-ФУ. Частина отерацилу руйнується без участі ферментів під дією шлункового соку до 5-азаурацилу, а потім до ціанурової кислоти в кишечнику; у печінці метаболізується лише невелика частина отерацилу.
• Виведення: після одноразової дози із сечею в незміненому вигляді виводиться 3,8–4,2 % тегафуру, 65–72 % гімерацилу та 3,5–3,9 % отерацилу. Періоди напіввиведення становили від 6,7 до 11,3 години для тегафуру, від 3,1 до 4,1 години для гімерацилу та від 1,8 до 9,5 години для отерацилу.
• Особливі групи пацієнтів: гімерацил виводиться переважно нирками, тому за порушення функції нирок експозиція 5-ФУ зростає (див. Застосування та дозування). У популяційному аналізі експозиція 5-ФУ мала тенденцію до зростання з віком, що узгоджується зі зниженням кліренсу креатиніну.

Teysuno показаний дорослим:

• Поширений рак шлунка: лікування в комбінації з цисплатином.
• Метастатичний колоректальний рак: у монотерапії або в комбінації з оксаліплатином чи іринотеканом, з бевацизумабом або без нього, у пацієнтів, у яких неможливо продовжити лікування іншим фторпіримідином через долонно-підошовний синдром або кардіоваскулярну токсичність, що розвинулися в умовах ад’ювантної або метастатичної терапії.

• Гіперчутливість до будь-якої з діючих речовин (тегафуру, гімерацилу та отерацилу) або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Тяжкі та непередбачувані реакції на терапію фторпіримідинами в анамнезі.
• Встановлений повний дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД).
• Вагітність і годування груддю.
• Тяжке пригнічення кісткового мозку (тяжка лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія).
• Термінальна стадія захворювання нирок, що потребує діалізу.
• Одночасне застосування інших фторпіримідинів із Teysuno.
• Нещодавнє або одночасне лікування бривудином.
• Протипоказання до цисплатину; щодо оксаліплатину, іринотекану та бевацизумабу слід звернутися до відповідних SmPC.

Профіль безпеки в комбінації з цисплатином ґрунтується головним чином на даних про 593 пацієнтів із поширеним раком шлунка та підкріплений післяреєстраційним досвідом застосування у понад 866 000 пацієнтів в Азії (переважно в Японії). Найчастішими тяжкими реакціями (3-го ступеня або вище, щонайменше у 10 % пацієнтів) були нейтропенія, анемія та втома.

Дуже часті (≥1/10): нейтропенія, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія; анорексія; периферична нейропатія; нудота, діарея, блювання, запор; втома, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): лімфопенія, фебрильна нейтропенія; зневоднення, гіпонатріємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпоальбумінемія, гіперкаліємія; безсоння; запаморочення, головний біль, порушення смаку (дисгевзія); порушення зору, порушення з боку слізного апарату, інші порушення з боку очей, кон’юнктивіт, порушення з боку рогівки; порушення слуху, глухота; тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія; задишка, носова кровотеча, гикавка, кашель; біль у животі, стоматит, запалення шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкова кровотеча, дисфагія, дискомфорт у животі, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; гіпербілірубінемія, підвищення активності аланінамінотрансферази; гіперпігментація шкіри, висип, синдром долонно-підошовної еритродизестезії (долонно-підошовний синдром), сухість шкіри, алопеція, свербіж; скелетно-м’язовий біль; порушення функції нирок, підвищення креатиніну в крові, зниження швидкості клубочкової фільтрації, підвищення сечовини в крові; зниження маси тіла, гарячка, запалення слизових оболонок, периферичні набряки, озноб.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): сепсис (включно з нейтропенічним сепсисом і септичним шоком), пневмонія, інфекції сечових шляхів та інші інфекції; панцитопенія, зміни протромбінового часу або МНВ; гіперчутливість; крововилив у надниркові залози; гіпофосфатемія, гіперглікемія, подагра; сплутаність свідомості, тривожність, депресія, галюцинації; інсульт та інші цереброваскулярні події, синкопе, судоми, атаксія, втрата свідомості, енцефалопатія; стенокардія, фібриляція передсердь, серцева недостатність, перикардіальний випіт, гострий інфаркт міокарда; артеріальний тромбоз кінцівок, тромбофлебіт, гематома; тромбоемболія легеневої артерії; перфорація шлунково-кишкового тракту, непрохідність, ілеус, езофагіт, асцит; відхилення результатів печінкових проб від норми; ексфоліативний висип, алергічний дерматит; токсична нефропатія, ниркова недостатність, гематурія, олігурія; крововилив у пухлину; біль у грудній клітці, поліорганна недостатність.

Рідкісні та дуже рідкісні (<1/1 000): реактивація гепатиту B; дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові; гіперамоніємія; лейкоенцефалопатія, аносмія; інтерстиціальне захворювання легень; гострий панкреатит, термінальний ілеїт; гостра печінкова недостатність; синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, реакції фоточутливості, порушення з боку нігтів; рабдоміоліз. Ці частоти отримано на підставі післяреєстраційного досвіду в Азії.

Порушення з боку слізного апарату (посилена сльозотеча, сухість очей, набутий дакріостеноз) були найчастішими реакціями з боку очей. Реакції 3-го ступеня або вище та серйозні реакції частіше спостерігалися в пацієнтів віком 70 років і старше. Тяжка діарея зі зневодненням, фебрильна нейтропенія та сепсис, ниркова недостатність, реактивація гепатиту B, тяжкі шкірні реакції та тяжка токсичність у пацієнтів із дефіцитом ДПД — найважливіші серйозні ризики.

Дослідження взаємодій не проводилися. Наведені нижче взаємодії описані в SmPC; повний перелік слід шукати в розділі 4.5 SmPC.

• Бривудин (протипоказаний): бривудин пригнічує ДПД, що різко підвищує токсичність фторпіримідинів і може призвести до летального наслідку. Між закінченням прийому бривудину та початком прийому Teysuno має пройти щонайменше 4 тижні; бривудин можна починати приймати через 24 години після останньої дози Teysuno.
• Інші фторпіримідини (капецитабін, 5-ФУ, тегафур, флуцитозин): адитивна токсичність, тому одночасне застосування протипоказане. Між прийомом Teysuno та інших фторпіримідинів рекомендується період вимивання щонайменше 7 днів; якщо Teysuno призначають після іншого фторпіримідину, діє період вимивання, зазначений у SmPC цього препарату.
• Інгібітори CYP2A6: слід уникати, оскільки вони знижують перетворення тегафуру на 5-ФУ і тим самим ефективність Teysuno.
• Фолінова кислота (фолінат): даних щодо застосування Teysuno з цисплатином немає; відомо, що фолінова кислота підсилює активність 5-ФУ, тому рекомендується дотримуватися обережності.
• Нітроімідазоли (включно з метронідазолом і мізонідазолом): даних щодо застосування Teysuno з цисплатином немає; вони можуть знижувати кліренс 5-ФУ і тим самим підвищувати його концентрації в плазмі, і рекомендується дотримуватися обережності, оскільки токсичність Teysuno може зрости.
• Метотрексат: даних щодо застосування Teysuno з цисплатином немає; поліглутамований метотрексат пригнічує тимідилатсинтазу та дигідрофолатредуктазу і може посилювати цитотоксичність 5-ФУ, тому рекомендується дотримуватися обережності, оскільки токсичність Teysuno може зрости.
• Клозапін: даних щодо застосування Teysuno з цисплатином немає; через можливу адитивну мієлотоксичність рекомендується дотримуватися обережності, оскільки одночасне застосування може підвищувати ризик і тяжкість гематологічної токсичності Teysuno.
• Циметидин: даних щодо застосування Teysuno з цисплатином немає; він може знижувати кліренс 5-ФУ і тим самим підвищувати його концентрації в плазмі, і рекомендується дотримуватися обережності, оскільки токсичність Teysuno може зрости.
• Антикоагулянти — похідні кумарину: необхідно ретельно контролювати МНВ або протромбіновий час і коригувати дозу антикоагулянта; у клінічних дослідженнях ця комбінація супроводжувалася підвищенням МНВ, шлунково-кишковою кровотечею, схильністю до кровотеч, гематурією та анемією.
• Фенітоїн: фторпіримідини можуть підвищувати концентрацію фенітоїну в плазмі та спричиняти токсичність фенітоїну. Рівні фенітоїну в крові або плазмі слід часто контролювати, за потреби коригувати дозу фенітоїну відповідно до його власного SmPC і вживати відповідних заходів у разі розвитку токсичності.
• Алопуринол: доклінічні дані дають змогу припустити, що він може знижувати протипухлинну активність Teysuno, пригнічуючи фосфорилювання 5-ФУ, тому слід уникати одночасного застосування.
• Індуктори ДПД: наразі невідомі; у разі їх призначення експозиція 5-ФУ могла б не досягти ефективного рівня.
• Цисплатин, оксаліплатин, іринотекан, бевацизумаб: слід керуватися розділами про взаємодії в їхніх власних SmPC.
• Їжа: капсули приймають з інтервалом щонайменше в 1 годину до або після їжі, оскільки їжа знижує всмоктування отерацилу та гімерацилу. Пацієнтам слід пити достатньо рідини, щоб допомогти запобігти зневодненню.

Teysuno повинен призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід лікування онкологічних пацієнтів протипухлинними лікарськими засобами. Пацієнтам слід виписувати амбулаторні рецепти на протиблювотні та протидіарейні препарати. Капсули приймають внутрішньо, запиваючи водою, щонайменше за 1 годину до або через 1 годину після їжі. Дозу розраховують виходячи з площі поверхні тіла (ППТ) і виражають як вміст тегафуру; ППТ необхідно перерахувати, а дозу скоригувати, якщо маса тіла змінилася на 10 % або більше і ця зміна явно не пов’язана із затримкою рідини. У SmPC наведено таблиці дози в мг і кількості капсул по 15 мг і 20 мг для кожного діапазону ППТ.

Поширений рак шлунка (з цисплатином)

• Teysuno: 25 мг/м² (за вмістом тегафуру) двічі на добу, вранці та ввечері, протягом 21 дня поспіль із подальшою перервою 7 днів (один цикл). Цикл повторюють кожні 4 тижні.
• Цисплатин: 75 мг/м² внутрішньовенною інфузією один раз на 4 тижні. Цисплатин скасовують після 6 циклів, не припиняючи Teysuno; якщо цисплатин скасовано раніше, Teysuno можна відновити як монотерапію, коли виконано критерії відновлення лікування. Відомості про гіпергідратацію перед лікуванням див. у SmPC цисплатину.
• Моніторинг: часто перевіряють гематологічні показники, функцію печінки, функцію нирок і електроліти сироватки. Лікування припиняють у разі прогресування захворювання або непереносимої токсичності.

Метастатичний колоректальний рак

• Монотерапія: 30 мг/м² двічі на добу в дні 1–14 із подальшою перервою в один тиждень (з бевацизумабом 7,5 мг/кг у день 1 або без нього).
• З оксаліплатином чи іринотеканом: 25 мг/м² двічі на добу в дні 1–14 із подальшою перервою в один тиждень.

Корекція дози при токсичності

• Рівні доз: при раку шлунка дозу Teysuno знижують з 25 до 20, а потім до 15 мг/м² (цисплатин 75, 60, 45 мг/м²). При колоректальному раку монотерапію знижують з 30 до 25, а потім до 20 мг/м², а комбінацію — з 25 до 20 мг/м² (оксаліплатин зі 130 до 100 мг/м²; для іринотекану, який застосовують у дозі 150–225 мг/м², SmPC не дає рекомендації щодо зниження дози). Для кожного препарату допускається не більше двох послідовних знижень, кожне з яких зменшує дозу приблизно на 20–25 %. Знижену дозу повторно не підвищують.
• Загальна токсичність (ступінь за CTCAE): 1-й ступінь — продовжувати в тій самій дозі; 2-й ступінь — призупинити до 0-го або 1-го ступеня без зміни дози (при нудоті чи блюванні 2-го ступеня спочатку оптимізувати протиблювотну терапію); 3-й ступінь або вище — призупинити до 0-го або 1-го ступеня і знизити дозу на один рівень при першому та другому виникненні; припинити лікування при третьому виникненні. На розсуд лікаря лікування можна продовжити за реакцій, які навряд чи стануть серйозними, таких як алопеція чи сухість шкіри.
• Функція нирок: кліренс креатиніну (КК) визначають у день 1 кожного циклу. При 50 мл/хв і більше змін немає; при 30–49 мл/хв починають зі зниженого на один рівень дози (цисплатин знижують на 50 %); при менше ніж 30 мл/хв лікування призупиняють доти, доки КК не сягне щонайменше 30 мл/хв, після чого починають зі зниженого на один рівень дози.
• Показники крові: лікування призупиняють за тяжкої гематологічної токсичності (у таблиці SmPC зазначено порогові значення для нейтрофілів, тромбоцитів і гемоглобіну) і відновлюють зі зниженого на один рівень дози після виконання критеріїв відновлення: тромбоцити ≥100 × 10⁹/л, нейтрофіли ≥1,5 × 10⁹/л, гемоглобін ≥6,2 ммоль/л, КК ≥30 мл/хв, інша токсичність на вихідному рівні або 1-го ступеня.
• З цисплатином: Teysuno призначають лише в дні 1–21 циклу, а дні, пропущені через токсичність, не надолужують. Якщо потрібна відстрочка для будь-якого з препаратів, відкладають обидва до виконання критеріїв відновлення для обох, якщо тільки один із них не скасовано остаточно.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція стандартної дози в пацієнтів віком понад 70 років не потрібна за обох показань. Для літніх, вразливіших пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, у яких неможливо продовжити лікування іншим фторпіримідином через долонно-підошовний синдром або кардіотоксичність, рекомендована доза становить 20 мг/м² двічі на добу протягом 14 днів поспіль із подальшою перервою 7 днів, зі зниженою дозою оксаліплатину (100 мг/м² у день 1 3-тижневого циклу).
• Порушення функції нирок: легке (КК 51–80 мл/хв) — корекція не потрібна; помірне (30–50 мл/хв) — 20 мг/м² двічі на добу; тяжке (менше ніж 30 мл/хв) — не рекомендується, якщо користь явно не перевищує ризик, через можливу вищу частоту небажаних явищ з боку крові та лімфатичної системи. Термінальна стадія захворювання нирок, що потребує діалізу, є протипоказанням.
• Порушення функції печінки: корекція стандартної дози не потрібна.
• Етнічна належність: корекція для пацієнтів азійської етнічної належності не потрібна.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у пацієнтів віком до 18 років не встановлені, тому Teysuno не слід призначати їм.

Пропущені дози та блювання після прийому

Дози, пропущені через токсичність, не надолужують. Якщо у пацієнта виникло блювання після прийому дози, цю дозу не слід замінювати.

Дефіцит ДПД і тестування перед лікуванням

• Ризик: активність ДПД лімітує швидкість розщеплення 5-ФУ. У пацієнтів із дефіцитом ДПД підвищений ризик токсичності фторпіримідинів, такої як стоматит, діарея, запалення слизових оболонок, нейтропенія та нейротоксичність. Ця токсичність зазвичай проявляється в першому циклі або після підвищення дози.
• Повний дефіцит: рідкісний (0,01–0,5 % представників європеоїдної раси). Ці пацієнти мають високий ризик життєзагрозливої або смертельної токсичності, і їх не можна лікувати препаратом Teysuno.
• Частковий дефіцит: за оцінками, стосується 3–9 % європеоїдного населення, з підвищеним ризиком тяжкої та потенційно життєзагрозливої токсичності. Слід розглянути зниження початкової дози. Дефіцит ДПД — один із параметрів, який потрібно враховувати поряд з іншими стандартними заходами зі зниження дози; початкове зниження може вплинути на ефективність, а за відсутності серйозної токсичності наступні дози можна підвищувати за ретельного спостереження.
• Тестування: перед початком лікування рекомендовано визначення фенотипу та/або генотипу, попри невизначеність щодо найкращого методу до початку лікування, і слід враховувати чинні клінічні настанови. Якщо тестування не проводилося раніше, його рекомендують пацієнтам, яких переводять на Teysuno з іншого фторпіримідину через долонно-підошовний синдром або кардіоваскулярну токсичність, щоб з’ясувати, чи відіграв статус ДПД роль у цій токсичності.
• Генотип: чотири варіанти DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) можуть спричиняти повну відсутність або зниження активності ДПД, і інші рідкісні варіанти також можуть підвищувати ризик. Певні гомозиготні та компаунд-гетерозиготні поєднання спричиняють повну або майже повну відсутність активності; гетерозиготні носії мають підвищений ризик тяжкої токсичності. У пацієнтів європеоїдної раси частоти гетерозиготних варіантів становлять близько 1 % для c.1905+1G>A, 1,1 % для c.2846A>T, 2,6–6,3 % для c.1236G>A/HapB3 та 0,07–0,1 % для c.1679T>G. Ці чотири варіанти вважаються практично відсутніми в людей африканського (афроамериканського) або азійського походження.
• Фенотип: рекомендовано вимірювання рівня урацилу в крові — природного субстрату ДПД — перед лікуванням. Попри невизначеність щодо порогових значень, рівень урацилу в крові 16 нг/мл і вище, але нижче 150 нг/мл свідчить про частковий дефіцит ДПД, а 150 нг/мл і вище — про повний дефіцит ДПД.

Бривудин

Бривудин не можна застосовувати одночасно з Teysuno; із капецитабіном зареєстровано випадки з летальним наслідком. Якщо бривудин застосовано випадково, слід вжити ефективних заходів для зниження токсичності Teysuno, рекомендується негайна госпіталізація та необхідно розпочати всі заходи із запобігання системній інфекції та зневодненню.

Реактивація гепатиту B

Teysuno може спричиняти реактивацію гепатиту B у носіїв вірусу та в пацієнтів із ознаками перенесеної інфекції (антиген HBc негативний та антитіла до HBc позитивні або антиген HBs негативний та антитіла до HBs позитивні). Перед лікуванням пацієнтів слід обстежити на інфекцію HBV. У разі позитивної серології, включно з активним захворюванням, а також у разі позитивного результату під час лікування слід проконсультуватися зі спеціалістами із захворювань печінки та гепатиту B. Носіїв, яким потрібен Teysuno, слід ретельно спостерігати протягом усієї терапії, повторно визначаючи показники функції печінки або вірусні маркери.

Пригнічення кісткового мозку

При застосуванні Teysuno з цисплатином повідомлялося про нейтропенію, лейкопенію, тромбоцитопенію, анемію та панцитопенію. За пацієнтами з низькою кількістю лейкоцитів слід спостерігати щодо інфекції та лікувати за медичними показаннями (наприклад, антибіотиками або гранулоцитарним колонієстимулювальним фактором); у пацієнтів з низькою кількістю тромбоцитів підвищений ризик кровотечі. Дози змінюють так, як описано вище.

Діарея та зневоднення

Діарея та зневоднення є дозолімітуючими видами токсичності, проте більшість реакцій оборотні й піддаються корекції симптоматичною терапією, перервами в прийомі та зниженням доз. Стандартну протидіарейну терапію (наприклад, лоперамідом), а також внутрішньовенне введення рідини та електролітів слід починати рано, а профілактику проводити за показаннями. За діареї 2-го ступеня або вище, що зберігається попри адекватне лікування, необхідно призупинити прийом або скоригувати дозу. Зневоднення та порушення електролітного балансу слід попереджати або коригувати при їх виникненні; за пацієнтами з анорексією, астенією, нудотою, блюванням, діареєю, стоматитом або шлунково-кишковою непрохідністю необхідно ретельно спостерігати. Зневоднення 2-го ступеня або вище вимагає негайного призупинення лікування та корекції, а лікування не відновлюють, доки зневоднення та його причини не буде усунено.

Ниркова токсичність

При застосуванні з цисплатином може спостерігатися минуще зниження швидкості клубочкової фільтрації, головним чином через преренальні фактори, такі як зневоднення та порушення електролітного балансу. Повідомлялося про реакції 3-го ступеня або вище, зокрема підвищення креатиніну, зниження кліренсу креатиніну, токсичну нефропатію та гостру ниркову недостатність. Креатинін сироватки та КК слід ретельно контролювати, а дози коригувати. Гімерацил виводиться переважно нирками, тому за ниркової недостатності його кліренс знижується, а експозиція 5-ФУ зростає. Лікування не рекомендується за тяжкого порушення функції нирок, якщо користь явно не перевищує ризик, зокрема й тому, що коливання функції нирок можуть призводити до несподівано високої експозиції 5-ФУ.

Токсичність з боку очей

Порушення з боку слізного апарату (8,8 % у дослідженнях Teysuno з цисплатином, описаних у SmPC) були найчастішими пов’язаними з лікуванням порушеннями з боку очей. Більшість із них минають або зменшуються після призупинення лікування та терапії, наприклад штучними сльозами, антибіотиками у вигляді очних крапель, трубками в слізних канальцях або носінням окулярів замість контактних лінз. За стійких симптомів або симптомів, що знижують зір, таких як сльозотеча чи симптоми з боку рогівки, рекомендуються раннє виявлення та рання консультація офтальмолога.

Інші застереження

• Гіперамоніємія: у пацієнтів із нез’ясованими неврологічними симптомами (атаксія, летаргія, зміна психічного стану) слід вимірювати рівень аміаку; у разі розвитку гіперамоніємічної енцефалопатії слід розглянути відміну препарату.
• Рак шлунка з мікросателітною нестабільністю (MSI): Teysuno в цих пацієнтів не вивчався.
• Інші пероральні фторпіримідини: досліджень порівняно з іншими пероральними сполуками 5-ФУ немає, тому Teysuno не можна використовувати як їхню заміну.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: протипоказана. У деяких випадках повідомлялося про аномалії розвитку плода, а дослідження на тваринах показали ембріолетальність і тератогенність, як і в разі інших фторпіримідинів. Якщо пацієнтка завагітніла, лікування слід припинити, роз’яснити ризик для плода та розглянути генетичне консультування.
• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності. Пацієнти-чоловіки повинні використовувати контрацепцію під час лікування та протягом 3 місяців після його припинення; пацієнтки — під час лікування та протягом 6 місяців після його припинення.
• Годування груддю: протипоказане. Дані на тваринах показують виділення з молоком, і ризик для немовляти виключити не можна; годування груддю необхідно припинити на час лікування.
• Фертильність: даних у людини немає. У щурів Teysuno, вочевидь, не впливав на чоловічу чи жіночу фертильність. Відомості про вплив цисплатину див. у його SmPC.

Лактоза

Кожна капсула 15 мг містить 70,2 мг, а кожна капсула 20 мг — 93,6 мг лактози моногідрату. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати Teysuno.

Вплив на керування транспортними засобами

Teysuno чинить помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, оскільки втома, запаморочення, нечіткість зору та нудота часто виникають при застосуванні з цисплатином.

Teysuno не потребує особливих умов зберігання, і холодовий ланцюг не потрібен. Капсули постачаються в непрозорих блістерах із ПХТФЕ/ПВХ/алюмінію по 14 капсул в упаковках по 42, 84 або 126 капсул; можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж.

5 років. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням кваліфікованого лікаря, який має досвід лікування онкологічних пацієнтів протипухлинними лікарськими засобами. Капсули приймають удома, тому Teysuno постачається пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом. Перед першим призначенням рекомендовано тестування на дефіцит ДПД.