Tegafur/Gimeracil/Oteracil

Teysuno ist ein orales Fluoropyrimidin-Arzneimittel gegen Krebs (Antimetabolit), das Tegafur, Gimeracil und Oteracil im molaren Verhältnis 1:0,4:1 kombiniert. Das Verhältnis wurde gewählt, um die 5-FU-Exposition und damit die Antitumoraktivität aufrechtzuerhalten und zugleich die mit 5-FU allein verbundene Toxizität zu verringern.

Wirkmechanismus

• Tegafur: ein Prodrug von 5-FU mit guter oraler Bioverfügbarkeit. Nach der Resorption wird es in der Leber allmählich zu 5-FU umgewandelt, hauptsächlich durch das Enzym CYP2A6.
• 5-FU: wird in den Zellen durch Phosphorylierung zu 5-Fluordesoxyuridinmonophosphat (FdUMP) aktiviert. FdUMP und reduziertes Folat binden die Thymidylat-Synthase in einem ternären Komplex, der die DNA-Synthese blockiert; außerdem wird 5-Fluoruridintriphosphat (FUTP) in die RNA eingebaut und stört die Funktionen der RNA.
• Gimeracil: hemmt reversibel und selektiv die DPD, das wichtigste Enzym für den Abbau von 5-FU, sodass eine niedrigere Tegafur-Dosis zu höheren 5-FU-Konzentrationen führt. Die 5-FU-Spitzenspiegel und die Exposition waren etwa 3-fach höher als nach Tegafur allein, obwohl die Tegafur-Dosis 16-fach niedriger war. Das Plasma-Uracil kehrte innerhalb von etwa 48 Stunden nach einer Dosis auf den Ausgangswert zurück, was zeigt, dass die Hemmung reversibel ist.
• Oteracil: hemmt die Orotat-Phosphoribosyltransferase (OPRT). In Tierstudien erreichte es hohe Konzentrationen im normalen Magen-Darm-Gewebe und deutlich niedrigere im Blut und im Tumor; in der normalen Magen-Darm-Schleimhaut verringert es die Aktivität von 5-FU und damit die gastrointestinale Toxizität.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einer Einzeldosis von 50 mg (angegeben als Tegafur) betrugen die medianen Zeiten bis zur Spitzenkonzentration 0,5 Stunden für Tegafur, 1,0 Stunden für Gimeracil, 2,0 Stunden für Oteracil und 2,0 Stunden für 5-FU. Bei Dosen von 30 mg/m² wird für die drei Komponenten spätestens an Tag 8 der Steady State erreicht. Bei Einnahme mit der Nahrung sinkt die Exposition gegenüber Oteracil um etwa 71 %, gegenüber Gimeracil um etwa 25 % und gegenüber 5-FU um etwa 15 %, während die Tegafur-Exposition unverändert bleibt; ein Protonenpumpenhemmer verringert diesen Nahrungseffekt auf Oteracil, hebt ihn aber nicht auf.
• Verteilung: Die Plasmaproteinbindung beträgt 52,3 % für Tegafur, 32,2 % für Gimeracil, 8,4 % für Oteracil und 18,4 % für 5-FU. Die anhand von Daten zur Ausscheidung im Urin geschätzten Verteilungsvolumina betragen etwa 16, 17 und 23 l/m² für Tegafur, Gimeracil und Oteracil.
• Metabolismus: CYP2A6 wandelt Tegafur in 5-FU um, und DPD baut 5-FU ab. Ein Teil des Oteracils wird nicht enzymatisch durch den Magensaft zu 5-Azauracil und dann im Darm zu Cyanursäure abgebaut; in der Leber wird nur wenig Oteracil metabolisiert.
• Elimination: Nach einer Einzeldosis werden 3,8–4,2 % des Tegafurs, 65–72 % des Gimeracils und 3,5–3,9 % des Oteracils unverändert im Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeiten lagen zwischen 6,7 und 11,3 Stunden für Tegafur, zwischen 3,1 und 4,1 Stunden für Gimeracil und zwischen 1,8 und 9,5 Stunden für Oteracil.
• Besondere Patientengruppen: Gimeracil wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, daher steigt die 5-FU-Exposition bei eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Verabreichung und Dosierung). In einer Populationsanalyse stieg die 5-FU-Exposition tendenziell mit dem Alter an, in Übereinstimmung mit der abnehmenden Kreatinin-Clearance.

Teysuno ist angezeigt bei Erwachsenen:

• Fortgeschrittenes Magenkarzinom: Behandlung in Kombination mit Cisplatin.
• Metastasiertes Kolorektalkarzinom: als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin oder Irinotecan, mit oder ohne Bevacizumab, bei Patienten, bei denen eine Fortsetzung der Behandlung mit einem anderen Fluoropyrimidin wegen eines Hand-Fuß-Syndroms oder einer kardiovaskulären Toxizität, die in der adjuvanten oder metastasierten Situation aufgetreten ist, nicht möglich ist.

• Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe (Tegafur, Gimeracil und Oteracil) oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwere und unerwartete Reaktionen auf eine Fluoropyrimidin-Therapie in der Vorgeschichte.
• Bekannter vollständiger Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD).
• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Schwere Knochenmarksuppression (schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie).
• Nierenerkrankung im Endstadium mit Dialysepflicht.
• Gleichzeitige Anwendung anderer Fluoropyrimidine mit Teysuno.
• Kürzlich erfolgte oder gleichzeitige Behandlung mit Brivudin.
• Gegenanzeigen für Cisplatin; für Oxaliplatin, Irinotecan und Bevacizumab siehe die jeweiligen Fachinformationen.

Das Sicherheitsprofil in Kombination mit Cisplatin beruht hauptsächlich auf 593 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom und wird durch Erfahrungen nach der Markteinführung bei mehr als 866.000 Patienten in Asien (überwiegend in Japan) gestützt. Die häufigsten schweren Reaktionen (Grad 3 oder höher, bei mindestens 10 % der Patienten) waren Neutropenie, Anämie und Ermüdung.

Sehr häufig (≥1/10): Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie; Anorexie; periphere Neuropathie; Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation; Ermüdung, Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Lymphopenie, febrile Neutropenie; Dehydratation, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hypoalbuminämie, Hyperkaliämie; Schlaflosigkeit; Schwindel, Kopfschmerzen, Geschmacksstörung (Dysgeusie); Sehstörungen, Störungen des Tränenapparates, andere Augenerkrankungen, Konjunktivitis, Hornhauterkrankungen; Hörstörung, Taubheit; tiefe Venenthrombose, Hypertonie, Hypotonie; Dyspnoe, Epistaxis, Schluckauf, Husten; Bauchschmerzen, Stomatitis, gastrointestinale Entzündung, gastrointestinale Blutung, Dysphagie, Bauchbeschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit; Hyperbilirubinämie, erhöhte Alanin-Aminotransferase; Hyperpigmentierung der Haut, Hautausschlag, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom), trockene Haut, Alopezie, Pruritus; Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems; Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Blutkreatinin, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, erhöhter Blutharnstoff; Gewichtsabnahme, Fieber, Schleimhautentzündung, periphere Ödeme, Schüttelfrost.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Sepsis (einschließlich neutropenischer Sepsis und septischen Schocks), Pneumonie, Harnwegsinfektionen und andere Infektionen; Panzytopenie, Veränderungen der Prothrombinzeit oder der INR; Überempfindlichkeit; Nebennierenblutung; Hypophosphatämie, Hyperglykämie, Gicht; Verwirrtheit, Angst, Depression, Halluzinationen; Schlaganfall und andere zerebrovaskuläre Ereignisse, Synkope, Krampfanfälle, Ataxie, Bewusstseinsverlust, Enzephalopathie; Angina pectoris, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, Perikarderguss, akuter Myokardinfarkt; arterielle Thrombose der Extremitäten, Thrombophlebitis, Hämatom; Lungenembolie; gastrointestinale Perforation, Obstruktion, Ileus, Ösophagitis, Aszites; abnorme Leberfunktionstests; exfoliativer Hautausschlag, allergische Dermatitis; toxische Nephropathie, Nierenversagen, Hämaturie, Oligurie; Tumorblutung; Brustschmerzen, Multiorganversagen.

Selten und sehr selten (<1/1.000): Reaktivierung einer Hepatitis B; disseminierte intravasale Gerinnung; Hyperammonämie; Leukoenzephalopathie, Anosmie; interstitielle Lungenerkrankung; akute Pankreatitis, terminale Ileitis; akutes Leberversagen; Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Photosensibilitätsreaktionen, Nagelveränderungen; Rhabdomyolyse. Diese Häufigkeiten stammen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung in Asien.

Störungen des Tränenapparates (vermehrter Tränenfluss, trockenes Auge, erworbene Dakryostenose) waren die häufigsten Augenreaktionen. Reaktionen vom Grad 3 oder höher und schwerwiegende Reaktionen traten bei Patienten im Alter von 70 Jahren oder älter häufiger auf. Schwere Diarrhö mit Dehydratation, febrile Neutropenie und Sepsis, Nierenversagen, Reaktivierung einer Hepatitis B, schwere Hautreaktionen und schwere Toxizität bei Patienten mit DPD-Mangel sind die wichtigsten schwerwiegenden Risiken.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Die nachfolgend genannten Wechselwirkungen sind die in der Fachinformation beschriebenen; für die vollständige Liste ist Abschnitt 4.5 der Fachinformation heranzuziehen.

• Brivudin (kontraindiziert): Brivudin hemmt die DPD, was die Toxizität von Fluoropyrimidinen stark erhöht und tödlich sein kann. Zwischen dem Ende der Brivudin-Behandlung und dem Beginn von Teysuno müssen mindestens 4 Wochen liegen; mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Teysuno-Dosis begonnen werden.
• Andere Fluoropyrimidine (Capecitabin, 5-FU, Tegafur, Flucytosin): additive Toxizität, daher ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert. Zwischen Teysuno und anderen Fluoropyrimidinen wird eine Auswaschphase von mindestens 7 Tagen empfohlen; wenn Teysuno auf ein anderes Fluoropyrimidin folgt, gilt die Auswaschphase aus der Fachinformation dieses Arzneimittels.
• CYP2A6-Inhibitoren: zu vermeiden, da sie die Umwandlung von Tegafur in 5-FU und damit die Wirksamkeit von Teysuno verringern.
• Folinsäure (Folinat): keine Daten mit Teysuno plus Cisplatin; Folinsäure verstärkt bekanntermaßen die Aktivität von 5-FU, daher ist Vorsicht geboten.
• Nitroimidazole (einschließlich Metronidazol und Misonidazol): keine Daten mit Teysuno plus Cisplatin; sie können die Clearance von 5-FU verringern und damit dessen Plasmaspiegel erhöhen, und Vorsicht ist geboten, da die Toxizität von Teysuno zunehmen kann.
• Methotrexat: keine Daten mit Teysuno plus Cisplatin; polyglutamyliertes Methotrexat hemmt die Thymidylat-Synthase und die Dihydrofolat-Reduktase und kann die Zytotoxizität von 5-FU erhöhen, daher ist Vorsicht geboten, da die Toxizität von Teysuno zunehmen kann.
• Clozapin: keine Daten mit Teysuno plus Cisplatin; wegen einer möglichen additiven Myelotoxizität ist Vorsicht geboten, da die gleichzeitige Anwendung das Risiko und den Schweregrad der hämatologischen Toxizität von Teysuno erhöhen kann.
• Cimetidin: keine Daten mit Teysuno plus Cisplatin; es kann die Clearance von 5-FU verringern und damit dessen Plasmaspiegel erhöhen, und Vorsicht ist geboten, da die Toxizität von Teysuno zunehmen kann.
• Cumarin-Derivate als Antikoagulanzien: INR oder Prothrombinzeit müssen engmaschig überwacht und die Dosis des Antikoagulans angepasst werden; in klinischen Studien war diese Kombination mit erhöhter INR, gastrointestinalen Blutungen, Blutungsneigung, Hämaturie und Anämie verbunden.
• Phenytoin: Fluoropyrimidine können die Plasmakonzentration von Phenytoin erhöhen und eine Phenytoin-Toxizität verursachen. Die Phenytoin-Spiegel im Blut oder Plasma sollten häufig kontrolliert, die Phenytoin-Dosis bei Bedarf gemäß dessen eigener Fachinformation angepasst und bei Auftreten einer Toxizität geeignete Maßnahmen ergriffen werden.
• Allopurinol: präklinische Daten deuten darauf hin, dass es die Antitumoraktivität von Teysuno durch Unterdrückung der Phosphorylierung von 5-FU verringern kann, daher sollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden.
• DPD-Induktoren: derzeit ist keiner bekannt; würde einer gegeben, könnte die 5-FU-Exposition das wirksame Niveau möglicherweise nicht erreichen.
• Cisplatin, Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab: die Abschnitte zu Wechselwirkungen in den jeweiligen Fachinformationen beachten.
• Nahrung: Die Kapseln werden mindestens 1 Stunde vor oder nach einer Mahlzeit eingenommen, da Nahrung die Resorption von Oteracil und Gimeracil verringert. Die Patienten sollten reichlich Flüssigkeit trinken, um einer Dehydratation vorzubeugen.

Teysuno sollte nur von einem qualifizierten Arzt verordnet werden, der in der Behandlung von Krebspatienten mit antineoplastischen Arzneimitteln erfahren ist. Die Patienten sollten ambulante Verordnungen für Antiemetika und Mittel gegen Diarrhö erhalten. Die Kapseln werden mit Wasser mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen. Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche (KOF) berechnet und als Tegafur-Gehalt angegeben; die KOF muss neu berechnet und die Dosis angepasst werden, wenn sich das Körpergewicht um 10 % oder mehr ändert und die Änderung eindeutig nicht auf Flüssigkeitsretention zurückzuführen ist. Die Fachinformation enthält Tabellen mit der Dosis in mg und der Anzahl der Kapseln zu 15 mg und 20 mg für jede KOF-Stufe.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom (mit Cisplatin)

• Teysuno: 25 mg/m² (Tegafur-Gehalt) zweimal täglich, morgens und abends, an 21 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 7 Tagen Pause (ein Zyklus). Der Zyklus wird alle 4 Wochen wiederholt.
• Cisplatin: 75 mg/m² als intravenöse Infusion einmal alle 4 Wochen. Cisplatin wird nach 6 Zyklen abgesetzt, ohne Teysuno abzusetzen; wird Cisplatin früher abgesetzt, kann Teysuno allein wieder aufgenommen werden, wenn die Kriterien für den Wiederbeginn erfüllt sind. Zur Hyperhydratation vor der Behandlung siehe die Fachinformation von Cisplatin.
• Überwachung: Blutbild, Leberfunktion, Nierenfunktion und Serumelektrolyte werden häufig kontrolliert. Die Behandlung wird bei Krankheitsprogression oder nicht tolerierbarer Toxizität abgebrochen.

Metastasiertes Kolorektalkarzinom

• Monotherapie: 30 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1–14, gefolgt von einer Pause von einer Woche (mit oder ohne Bevacizumab 7,5 mg/kg an Tag 1).
• Mit Oxaliplatin oder Irinotecan: 25 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1–14, gefolgt von einer Pause von einer Woche.

Dosisanpassungen bei Toxizität

• Dosisstufen: Beim Magenkarzinom wird Teysuno von 25 auf 20 und dann auf 15 mg/m² reduziert (Cisplatin 75, 60, 45 mg/m²). Beim Kolorektalkarzinom geht die Monotherapie von 30 auf 25 und dann auf 20 mg/m², und die Kombination von 25 auf 20 mg/m² (Oxaliplatin von 130 auf 100 mg/m²; für Irinotecan, das mit 150–225 mg/m² angewendet wird, enthält die Fachinformation keine Empfehlung zur Dosisreduktion). Für jedes Arzneimittel gelten höchstens zwei aufeinanderfolgende Reduktionen, die die Dosis jeweils um etwa 20–25 % senken. Eine reduzierte Dosis wird nicht wieder erhöht.
• Allgemeine Toxizität (CTCAE-Grad): Grad 1, mit derselben Dosis fortfahren; Grad 2, unterbrechen, bis Grad 0 oder 1 erreicht ist, ohne Dosisänderung (bei Übelkeit oder Erbrechen Grad 2 zuerst die antiemetische Therapie optimieren); Grad 3 oder höher, unterbrechen, bis Grad 0 oder 1 erreicht ist, und beim ersten und zweiten Auftreten um eine Dosisstufe reduzieren; beim dritten Auftreten abbrechen. Nach Ermessen des Arztes kann die Behandlung bei Reaktionen, die voraussichtlich nicht schwerwiegend werden, wie Alopezie oder trockener Haut, fortgesetzt werden.
• Nierenfunktion: Die Kreatinin-Clearance (CrCl) wird an Tag 1 jedes Zyklus bestimmt. Bei 50 ml/min oder mehr keine Änderung; bei 30–49 ml/min mit einer um eine Stufe reduzierten Dosis beginnen (Cisplatin um 50 % reduziert); unter 30 ml/min unterbrechen, bis die CrCl mindestens 30 ml/min beträgt, dann mit einer um eine Stufe reduzierten Dosis beginnen.
• Blutbild: Die Behandlung wird bei schwerer hämatologischer Toxizität unterbrochen (die Tabelle in der Fachinformation legt Schwellenwerte für Neutrophile, Thrombozyten und Hämoglobin fest) und mit einer um eine Stufe reduzierten Dosis wieder aufgenommen, sobald die Kriterien für die Wiederaufnahme erfüllt sind: Thrombozyten ≥100 × 10⁹/l, Neutrophile ≥1,5 × 10⁹/l, Hämoglobin ≥6,2 mmol/l, CrCl ≥30 ml/min und sonstige Toxizität auf dem Ausgangswert oder Grad 1.
• Mit Cisplatin: Teysuno wird nur an den Tagen 1–21 eines Zyklus gegeben, und wegen Toxizität ausgelassene Tage werden nicht nachgeholt. Ist für eines der beiden Arzneimittel eine Verzögerung erforderlich, werden beide verzögert, bis die Kriterien für den Wiederbeginn für beide erfüllt sind, es sei denn, eines wird dauerhaft abgesetzt.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Anpassung der Standarddosis bei über 70-Jährigen in beiden Anwendungsgebieten. Bei älteren, vulnerableren Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, bei denen ein anderes Fluoropyrimidin wegen eines Hand-Fuß-Syndroms oder einer Kardiotoxizität nicht fortgesetzt werden kann, beträgt die empfohlene Dosis 20 mg/m² zweimal täglich an 14 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 7 Tagen Pause, mit einer reduzierten Oxaliplatin-Dosis (100 mg/m² an Tag 1 eines 3-Wochen-Zyklus).
• Eingeschränkte Nierenfunktion: leicht (CrCl 51–80 ml/min), keine Anpassung; mäßig (30–50 ml/min), 20 mg/m² zweimal täglich; schwer (unter 30 ml/min), nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt eindeutig das Risiko, wegen einer möglicherweise höheren Inzidenz von Nebenwirkungen des Blut- und Lymphsystems. Eine Nierenerkrankung im Endstadium mit Dialysepflicht ist eine Gegenanzeige.
• Eingeschränkte Leberfunktion: keine Anpassung der Standarddosis.
• Ethnische Zugehörigkeit: keine Anpassung bei Patienten asiatischer Abstammung.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen wurden nicht nachgewiesen, und Teysuno sollte ihnen nicht gegeben werden.

Ausgelassene oder erbrochene Dosen

Wegen Toxizität ausgelassene Dosen werden nicht nachgeholt. Erbricht ein Patient nach der Einnahme einer Dosis, sollte diese Dosis nicht ersetzt werden.

DPD-Mangel und Testung vor der Behandlung

• Risiko: Die DPD-Aktivität ist geschwindigkeitsbestimmend für den Abbau von 5-FU. Patienten mit DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität wie Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität. Diese Toxizität tritt gewöhnlich im ersten Zyklus oder nach einer Dosiserhöhung auf.
• Vollständiger Mangel: selten (0,01–0,5 % der Kaukasier). Diese Patienten haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Teysuno behandelt werden.
• Partieller Mangel: betrifft schätzungsweise 3–9 % der kaukasischen Bevölkerung, mit erhöhtem Risiko für schwere und potenziell lebensbedrohliche Toxizität. Eine reduzierte Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden. Der DPD-Mangel ist ein Parameter, der neben anderen routinemäßigen Maßnahmen zur Dosisreduktion zu berücksichtigen ist; eine anfängliche Reduktion kann die Wirksamkeit beeinträchtigen, und bei Ausbleiben einer schwerwiegenden Toxizität können spätere Dosen unter sorgfältiger Überwachung erhöht werden.
• Testung: Eine Phänotyp- und/oder Genotyp-Testung vor Behandlungsbeginn wird empfohlen, trotz Unsicherheit über die beste Methode vor der Behandlung, und geltende klinische Leitlinien sollten berücksichtigt werden. Wurde die Testung nicht schon früher durchgeführt, wird sie für Patienten empfohlen, die wegen eines Hand-Fuß-Syndroms oder einer kardiovaskulären Toxizität von einem anderen Fluoropyrimidin auf Teysuno umgestellt werden, um zu klären, ob der DPD-Status an dieser Toxizität beteiligt war.
• Genotyp: Vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) können ein vollständiges Fehlen oder eine Verminderung der DPD-Aktivität verursachen, und weitere seltene Varianten können das Risiko ebenfalls erhöhen. Bestimmte homozygote und compound-heterozygote Kombinationen verursachen ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der Aktivität; heterozygote Träger haben ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizität. Bei kaukasischen Patienten betragen die heterozygoten Häufigkeiten etwa 1 % für c.1905+1G>A, 1,1 % für c.2846A>T, 2,6–6,3 % für c.1236G>A/HapB3 und 0,07–0,1 % für c.1679T>G. Die vier Varianten gelten bei Menschen afrikanischer (afroamerikanischer) oder asiatischer Herkunft als praktisch nicht vorhanden.
• Phänotyp: Die Messung des Uracil-Blutspiegels vor der Behandlung, des natürlichen DPD-Substrats, wird empfohlen. Trotz Unsicherheit über die Schwellenwerte weist ein Uracil-Blutspiegel von 16 ng/ml oder mehr und unter 150 ng/ml auf einen partiellen DPD-Mangel hin, und 150 ng/ml oder mehr auf einen vollständigen DPD-Mangel.

Brivudin

Brivudin darf nicht zusammen mit Teysuno gegeben werden; mit Capecitabin sind tödliche Fälle berichtet worden. Wird Brivudin versehentlich gegeben, sollten wirksame Maßnahmen zur Verringerung der Toxizität von Teysuno ergriffen werden, eine sofortige Krankenhauseinweisung wird empfohlen, und alle Maßnahmen zur Vorbeugung einer systemischen Infektion und einer Dehydratation sollten eingeleitet werden.

Reaktivierung einer Hepatitis B

Teysuno kann bei Virusträgern und bei Patienten mit einem Muster einer früheren Infektion (HBc-Antigen negativ und HBc-Antikörper positiv oder HBs-Antigen negativ und HBs-Antikörper positiv) eine Hepatitis B reaktivieren. Die Patienten sollten vor der Behandlung auf eine HBV-Infektion getestet werden. Bei Patienten mit positiver Serologie, einschließlich aktiver Erkrankung, und bei Patienten, die während der Behandlung positiv getestet werden, sollten Experten für Lebererkrankungen und Hepatitis B hinzugezogen werden. Träger, die Teysuno benötigen, sollten während der gesamten Therapie engmaschig überwacht werden, mit Nachkontrollen der Leberfunktionstests oder der Virusmarker.

Knochenmarksuppression

Unter Teysuno plus Cisplatin wurden Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie und Panzytopenie berichtet. Patienten mit niedrigen Leukozytenzahlen sollten auf Infektionen beobachtet und je nach medizinischer Indikation behandelt werden (zum Beispiel mit Antibiotika oder Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor); Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Dosen werden wie oben beschrieben angepasst.

Diarrhö und Dehydratation

Diarrhö und Dehydratation sind die dosislimitierenden Toxizitäten, doch die meisten Reaktionen sind reversibel und lassen sich durch symptomatische Therapie, Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen beherrschen. Eine Standardtherapie gegen Diarrhö (zum Beispiel Loperamid) sowie intravenöse Flüssigkeits- und Elektrolytgaben sollten frühzeitig beginnen, und eine Prophylaxe sollte bei Bedarf erfolgen. Bei Diarrhö vom Grad 2 oder höher, die trotz angemessener Behandlung anhält, ist eine Unterbrechung oder Anpassung der Dosis erforderlich. Dehydratation und Elektrolytstörungen sollten verhindert oder bei Auftreten korrigiert werden; Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis oder gastrointestinaler Obstruktion sollten engmaschig überwacht werden. Bei Dehydratation vom Grad 2 oder höher ist die Behandlung sofort zu unterbrechen und die Dehydratation zu korrigieren, und die Behandlung wird erst wieder aufgenommen, wenn die Dehydratation und ihre Ursachen unter Kontrolle sind.

Renale Toxizität

Mit Cisplatin kann es zu einem vorübergehenden Abfall der glomerulären Filtrationsrate kommen, hauptsächlich durch prärenale Faktoren wie Dehydratation und Elektrolytungleichgewicht. Reaktionen vom Grad 3 oder höher, einschließlich erhöhtem Kreatinin, verminderter Kreatinin-Clearance, toxischer Nephropathie und akutem Nierenversagen, wurden berichtet. Serumkreatinin und CrCl sollten engmaschig überwacht und die Dosen angepasst werden. Gimeracil wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden, daher sinkt bei Niereninsuffizienz seine Clearance und die 5-FU-Exposition steigt. Die Behandlung wird bei schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt eindeutig das Risiko, unter anderem weil eine schwankende Nierenfunktion zu unerwartet hoher 5-FU-Exposition führen kann.

Augentoxizität

Störungen des Tränenapparates (8,8 % in den in der Fachinformation beschriebenen Studien zu Teysuno mit Cisplatin) waren die häufigsten behandlungsbedingten Augenerkrankungen. Die meisten klingen nach Unterbrechung und Behandlung ab oder bessern sich, beispielsweise durch künstliche Tränen, antibiotische Augentropfen, Röhrchen in den Tränenkanälchen oder eine Brille anstelle von Kontaktlinsen. Bei anhaltenden oder das Sehvermögen beeinträchtigenden Symptomen wie Tränenfluss oder Hornhautsymptomen werden eine frühzeitige Erkennung und eine frühzeitige augenärztliche Konsultation empfohlen.

Weitere Warnhinweise

• Hyperammonämie: Bei Patienten mit ungeklärten neurologischen Symptomen (Ataxie, Lethargie, veränderter mentaler Status) sollte Ammoniak gemessen werden; ein Absetzen sollte erwogen werden, wenn sich eine hyperammonämische Enzephalopathie entwickelt.
• Magenkarzinom mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI): Teysuno wurde bei diesen Patienten nicht untersucht.
• Andere orale Fluoropyrimidine: Es gibt keine Studien im Vergleich zu anderen oralen 5-FU-Verbindungen, daher kann Teysuno nicht als Ersatz für diese verwendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: kontraindiziert. In einigen Fällen wurden fetale Anomalien berichtet, und Tierstudien zeigten wie bei anderen Fluoropyrimidinen Embryoletalität und Teratogenität. Wird eine Patientin schwanger, sollte die Behandlung abgebrochen, das Risiko für den Fötus erläutert und eine genetische Beratung erwogen werden.
• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und bis zu 3 Monate nach deren Ende verhüten; Patientinnen während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach deren Ende.
• Stillzeit: kontraindiziert. Tierdaten zeigen eine Ausscheidung in die Milch, und ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden; das Stillen muss während der Behandlung abgebrochen werden.
• Fertilität: keine Daten beim Menschen. Bei der Ratte schien Teysuno die männliche oder weibliche Fertilität nicht zu beeinträchtigen. Zu den Auswirkungen von Cisplatin siehe dessen Fachinformation.

Lactose

Jede 15-mg-Kapsel enthält 70,2 mg und jede 20-mg-Kapsel 93,6 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Teysuno nicht einnehmen.

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit

Teysuno hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da Ermüdung, Schwindel, verschwommenes Sehen und Übelkeit unter Cisplatin häufig sind.

Teysuno erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen, und eine Kühlkette ist nicht erforderlich. Die Kapseln befinden sich in undurchsichtigen PCTFE/PVC/Aluminium-Blisterpackungen zu je 14 Kapseln, in Packungen mit 42, 84 oder 126 Kapseln; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

5 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx), auf Verordnung eines qualifizierten Arztes, der in der Behandlung von Krebspatienten mit antineoplastischen Arzneimitteln erfahren ist. Die Kapseln werden zu Hause eingenommen, daher wird Teysuno auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Vor der ersten Verschreibung wird eine Testung auf DPD-Mangel empfohlen.