Тегафур/Гимерацил/Отерацил

Teysuno — пероральный противоопухолевый лекарственный препарат из группы фторпиримидинов (антиметаболит), в котором тегафур, гимерацил и отерацил сочетаются в молярном соотношении 1:0,4:1. Это соотношение выбрано для сохранения экспозиции 5-ФУ, а значит и противоопухолевой активности, при снижении токсичности, связанной с применением одного 5-ФУ.

Механизм действия

• Тегафур: пролекарство 5-ФУ с хорошей пероральной биодоступностью. После всасывания он постепенно превращается в 5-ФУ в печени, главным образом под действием фермента CYP2A6.
• 5-ФУ: активируется внутри клеток путём фосфорилирования до 5-фтордезоксиуридинмонофосфата (FdUMP). FdUMP и восстановленный фолат связываются с тимидилатсинтазой, образуя тройной комплекс, который блокирует синтез ДНК; кроме того, 5-фторуридинтрифосфат (FUTP) встраивается в РНК и нарушает функции РНК.
• Гимерацил: обратимо и избирательно ингибирует ДПД — основной фермент, расщепляющий 5-ФУ, поэтому более низкая доза тегафура даёт более высокие концентрации 5-ФУ. Пиковые концентрации и экспозиция 5-ФУ были примерно в 3 раза выше, чем после приёма одного тегафура, хотя доза тегафура была в 16 раз ниже. Уровень урацила в плазме возвращался к исходному в течение примерно 48 часов после приёма дозы, что показывает обратимость ингибирования.
• Отерацил: ингибирует оротатфосфорибозилтрансферазу (ОФРТ). В исследованиях на животных он достигал высоких концентраций в нормальной ткани желудочно-кишечного тракта и гораздо более низких в крови и опухоли; в нормальной слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта он снижает активность 5-ФУ и тем самым желудочно-кишечную токсичность.

Фармакокинетика

• Всасывание: после однократной дозы 50 мг (в пересчёте на тегафур) медианное время достижения максимальной концентрации составило 0,5 часа для тегафура, 1,0 часа для гимерацила, 2,0 часа для отерацила и 2,0 часа для 5-ФУ. При дозах 30 мг/м² равновесное состояние для трёх компонентов достигается не позднее 8-го дня. При приёме с пищей экспозиция отерацила снижается примерно на 71 %, гимерацила — примерно на 25 %, 5-ФУ — примерно на 15 %, тогда как экспозиция тегафура не меняется; ингибитор протонного насоса уменьшает этот эффект пищи на отерацил, но не устраняет его.
• Распределение: связывание с белками плазмы составляет 52,3 % для тегафура, 32,2 % для гимерацила, 8,4 % для отерацила и 18,4 % для 5-ФУ. Объёмы распределения, рассчитанные по данным о выведении с мочой, составляют примерно 16, 17 и 23 л/м² для тегафура, гимерацила и отерацила.
• Метаболизм: CYP2A6 превращает тегафур в 5-ФУ, а ДПД расщепляет 5-ФУ. Часть отерацила разрушается без участия ферментов под действием желудочного сока до 5-азаурацила, а затем до циануровой кислоты в кишечнике; в печени метаболизируется лишь небольшая часть отерацила.
• Выведение: после однократной дозы с мочой в неизменённом виде выводится 3,8–4,2 % тегафура, 65–72 % гимерацила и 3,5–3,9 % отерацила. Периоды полувыведения составили от 6,7 до 11,3 часа для тегафура, от 3,1 до 4,1 часа для гимерацила и от 1,8 до 9,5 часа для отерацила.
• Особые группы пациентов: гимерацил выводится главным образом почками, поэтому при нарушении функции почек экспозиция 5-ФУ возрастает (см. Применение и дозировка). В популяционном анализе экспозиция 5-ФУ имела тенденцию к росту с возрастом, что соответствует снижению клиренса креатинина.

Teysuno показан взрослым:

• Распространённый рак желудка: лечение в комбинации с цисплатином.
• Метастатический колоректальный рак: в монотерапии или в комбинации с оксалиплатином либо иринотеканом, с бевацизумабом или без него, у пациентов, у которых невозможно продолжить лечение другим фторпиримидином из-за ладонно-подошвенного синдрома или кардиоваскулярной токсичности, развившихся в условиях адъювантной или метастатической терапии.

• Гиперчувствительность к любому из действующих веществ (тегафуру, гимерацилу и отерацилу) или к любому из вспомогательных веществ.
• Тяжёлые и непредвиденные реакции на терапию фторпиримидинами в анамнезе.
• Установленный полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).
• Беременность и грудное вскармливание.
• Тяжёлое угнетение костного мозга (тяжёлая лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения).
• Терминальная стадия заболевания почек, требующая диализа.
• Одновременное применение других фторпиримидинов с Teysuno.
• Недавнее или одновременное лечение бривудином.
• Противопоказания к цисплатину; в отношении оксалиплатина, иринотекана и бевацизумаба следует обратиться к соответствующим SmPC.

Профиль безопасности в комбинации с цисплатином основан главным образом на данных о 593 пациентах с распространённым раком желудка и подкреплён пострегистрационным опытом применения более чем у 866 000 пациентов в Азии (преимущественно в Японии). Наиболее частыми тяжёлыми реакциями (3-й степени или выше, не менее чем у 10 % пациентов) были нейтропения, анемия и утомляемость.

Очень частые (≥1/10): нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения; анорексия; периферическая нейропатия; тошнота, диарея, рвота, запор; утомляемость, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): лимфопения, фебрильная нейтропения; обезвоживание, гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия; бессонница; головокружение, головная боль, нарушение вкуса (дисгевзия); нарушения зрения, нарушения со стороны слёзного аппарата, другие нарушения со стороны глаз, конъюнктивит, нарушения со стороны роговицы; нарушение слуха, глухота; тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; одышка, носовое кровотечение, икота, кашель; боль в животе, стоматит, воспаление желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, дискомфорт в животе, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы; гиперпигментация кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), сухость кожи, алопеция, зуд; скелетно-мышечная боль; нарушение функции почек, повышение креатинина в крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение мочевины в крови; снижение массы тела, лихорадка, воспаление слизистых оболочек, периферические отёки, озноб.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сепсис (включая нейтропенический сепсис и септический шок), пневмония, инфекции мочевыводящих путей и другие инфекции; панцитопения, изменения протромбинового времени или МНО; гиперчувствительность; кровоизлияние в надпочечники; гипофосфатемия, гипергликемия, подагра; спутанность сознания, тревожность, депрессия, галлюцинации; инсульт и другие цереброваскулярные нарушения, синкопе, судороги, атаксия, потеря сознания, энцефалопатия; стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, острый инфаркт миокарда; артериальный тромбоз конечностей, тромбофлебит, гематома; тромбоэмболия лёгочной артерии; перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость, илеус, эзофагит, асцит; отклонения результатов печёночных проб от нормы; эксфолиативная сыпь, аллергический дерматит; токсическая нефропатия, почечная недостаточность, гематурия, олигурия; кровоизлияние в опухоль; боль в груди, полиорганная недостаточность.

Редкие и очень редкие (<1/1 000): реактивация гепатита B; диссеминированное внутрисосудистое свёртывание; гипераммониемия; лейкоэнцефалопатия, аносмия; интерстициальное заболевание лёгких; острый панкреатит, терминальный илеит; острая печёночная недостаточность; синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакции фотосенсибилизации, нарушения со стороны ногтей; рабдомиолиз. Эти частоты получены на основании пострегистрационного опыта в Азии.

Нарушения со стороны слёзного аппарата (повышенное слезотечение, сухость глаз, приобретённый дакриостеноз) были наиболее частыми реакциями со стороны глаз. Реакции 3-й степени или выше и серьёзные реакции чаще наблюдались у пациентов в возрасте 70 лет и старше. Тяжёлая диарея с обезвоживанием, фебрильная нейтропения и сепсис, почечная недостаточность, реактивация гепатита B, тяжёлые кожные реакции и тяжёлая токсичность у пациентов с дефицитом ДПД — наиболее важные серьёзные риски.

Исследования взаимодействий не проводились. Приведённые ниже взаимодействия описаны в SmPC; полный перечень следует искать в разделе 4.5 SmPC.

• Бривудин (противопоказан): бривудин ингибирует ДПД, что резко повышает токсичность фторпиримидинов и может привести к летальному исходу. Между окончанием приёма бривудина и началом приёма Teysuno должно пройти не менее 4 недель; бривудин можно начинать принимать через 24 часа после последней дозы Teysuno.
• Другие фторпиримидины (капецитабин, 5-ФУ, тегафур, флуцитозин): аддитивная токсичность, поэтому одновременное применение противопоказано. Между приёмом Teysuno и других фторпиримидинов рекомендуется период вымывания не менее 7 дней; если Teysuno назначают после другого фторпиримидина, действует период вымывания, указанный в SmPC этого препарата.
• Ингибиторы CYP2A6: следует избегать, поскольку они снижают превращение тегафура в 5-ФУ и тем самым эффективность Teysuno.
• Фолиновая кислота (фолинат): данных по применению Teysuno с цисплатином нет; известно, что фолиновая кислота усиливает активность 5-ФУ, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность.
• Нитроимидазолы (включая метронидазол и мизонидазол): данных по применению Teysuno с цисплатином нет; они могут снижать клиренс 5-ФУ и тем самым повышать его концентрации в плазме, и рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку токсичность Teysuno может возрасти.
• Метотрексат: данных по применению Teysuno с цисплатином нет; полиглутамированный метотрексат ингибирует тимидилатсинтазу и дигидрофолатредуктазу и может усиливать цитотоксичность 5-ФУ, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку токсичность Teysuno может возрасти.
• Клозапин: данных по применению Teysuno с цисплатином нет; из-за возможной аддитивной миелотоксичности рекомендуется соблюдать осторожность, так как одновременное применение может повышать риск и тяжесть гематологической токсичности Teysuno.
• Циметидин: данных по применению Teysuno с цисплатином нет; он может снижать клиренс 5-ФУ и тем самым повышать его концентрации в плазме, и рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку токсичность Teysuno может возрасти.
• Антикоагулянты — производные кумарина: необходимо тщательно контролировать МНО или протромбиновое время и корректировать дозу антикоагулянта; в клинических исследованиях эта комбинация сопровождалась повышением МНО, желудочно-кишечным кровотечением, склонностью к кровотечениям, гематурией и анемией.
• Фенитоин: фторпиримидины могут повышать концентрацию фенитоина в плазме и вызывать токсичность фенитоина. Уровни фенитоина в крови или плазме следует часто контролировать, при необходимости корректировать дозу фенитоина в соответствии с его собственным SmPC и принимать соответствующие меры при развитии токсичности.
• Аллопуринол: доклинические данные позволяют предположить, что он может снижать противоопухолевую активность Teysuno, подавляя фосфорилирование 5-ФУ, поэтому следует избегать одновременного применения.
• Индукторы ДПД: в настоящее время неизвестны; при их назначении экспозиция 5-ФУ могла бы не достичь эффективного уровня.
• Цисплатин, оксалиплатин, иринотекан, бевацизумаб: следует руководствоваться разделами о взаимодействиях в их собственных SmPC.
• Пища: капсулы принимают с интервалом не менее 1 часа до или после еды, поскольку пища снижает всасывание отерацила и гимерацила. Пациентам следует пить достаточно жидкости, чтобы помочь предотвратить обезвоживание.

Teysuno должен назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт лечения онкологических пациентов противоопухолевыми лекарственными препаратами. Пациентам следует выдавать амбулаторные рецепты на противорвотные и противодиарейные препараты. Капсулы принимают внутрь, запивая водой, не менее чем за 1 час до или через 1 час после еды. Дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела (ППТ) и выражают как содержание тегафура; ППТ необходимо пересчитать, а дозу скорректировать, если масса тела изменилась на 10 % или более и это изменение явно не связано с задержкой жидкости. В SmPC приведены таблицы дозы в мг и числа капсул по 15 мг и 20 мг для каждого диапазона ППТ.

Распространённый рак желудка (с цисплатином)

• Teysuno: 25 мг/м² (по содержанию тегафура) два раза в день, утром и вечером, в течение 21 дня подряд с последующим перерывом 7 дней (один цикл). Цикл повторяют каждые 4 недели.
• Цисплатин: 75 мг/м² внутривенной инфузией один раз в 4 недели. Цисплатин отменяют после 6 циклов, не прекращая Teysuno; если цисплатин отменён раньше, Teysuno можно возобновить в монотерапии при выполнении критериев возобновления лечения. Сведения о гипергидратации перед лечением см. в SmPC цисплатина.
• Мониторинг: часто проверяют гематологические показатели, функцию печени, функцию почек и электролиты сыворотки. Лечение прекращают при прогрессировании заболевания или непереносимой токсичности.

Метастатический колоректальный рак

• Монотерапия: 30 мг/м² два раза в день в дни 1–14 с последующим перерывом в одну неделю (с бевацизумабом 7,5 мг/кг в день 1 или без него).
• С оксалиплатином или иринотеканом: 25 мг/м² два раза в день в дни 1–14 с последующим перерывом в одну неделю.

Коррекция дозы при токсичности

• Уровни доз: при раке желудка доза Teysuno снижается с 25 до 20, а затем до 15 мг/м² (цисплатин 75, 60, 45 мг/м²). При колоректальном раке монотерапия снижается с 30 до 25, а затем до 20 мг/м², а комбинация — с 25 до 20 мг/м² (оксалиплатин со 130 до 100 мг/м²; для иринотекана, применяемого в дозе 150–225 мг/м², SmPC не даёт рекомендации по снижению дозы). Для каждого препарата допускается не более двух последовательных снижений, каждое из которых уменьшает дозу примерно на 20–25 %. Сниженную дозу повторно не повышают.
• Общая токсичность (степень по CTCAE): 1-я степень — продолжать в той же дозе; 2-я степень — приостановить до 0-й или 1-й степени без изменения дозы (при тошноте или рвоте 2-й степени сначала оптимизировать противорвотную терапию); 3-я степень или выше — приостановить до 0-й или 1-й степени и снизить дозу на один уровень при первом и втором возникновении; прекратить лечение при третьем возникновении. По усмотрению врача лечение можно продолжить при реакциях, которые вряд ли станут серьёзными, таких как алопеция или сухость кожи.
• Функция почек: клиренс креатинина (КК) определяют в день 1 каждого цикла. При 50 мл/мин и более изменений нет; при 30–49 мл/мин начинают со сниженного на один уровень дозы (цисплатин снижают на 50 %); при менее 30 мл/мин лечение приостанавливают до тех пор, пока КК не достигнет не менее 30 мл/мин, затем начинают со сниженного на один уровень дозы.
• Показатели крови: лечение приостанавливают при тяжёлой гематологической токсичности (в таблице SmPC указаны пороговые значения для нейтрофилов, тромбоцитов и гемоглобина) и возобновляют со сниженного на один уровень дозы после выполнения критериев возобновления: тромбоциты ≥100 × 10⁹/л, нейтрофилы ≥1,5 × 10⁹/л, гемоглобин ≥6,2 ммоль/л, КК ≥30 мл/мин, прочая токсичность на исходном уровне или 1-й степени.
• С цисплатином: Teysuno назначают только в дни 1–21 цикла, а дни, пропущенные из-за токсичности, не восполняют. Если необходима отсрочка для любого из препаратов, откладывают оба до выполнения критериев возобновления для обоих, если только один из них не отменён окончательно.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция стандартной дозы у пациентов старше 70 лет не требуется при обоих показаниях. Для пожилых, более уязвимых пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых невозможно продолжить лечение другим фторпиримидином из-за ладонно-подошвенного синдрома или кардиотоксичности, рекомендуемая доза составляет 20 мг/м² два раза в день в течение 14 дней подряд с последующим перерывом 7 дней, при сниженной дозе оксалиплатина (100 мг/м² в день 1 3-недельного цикла).
• Нарушение функции почек: лёгкое (КК 51–80 мл/мин) — коррекция не требуется; умеренное (30–50 мл/мин) — 20 мг/м² два раза в день; тяжёлое (менее 30 мл/мин) — не рекомендуется, если польза явно не превышает риск, из-за возможно более высокой частоты нежелательных явлений со стороны крови и лимфатической системы. Терминальная стадия заболевания почек, требующая диализа, является противопоказанием.
• Нарушение функции печени: коррекция стандартной дозы не требуется.
• Этническая принадлежность: коррекция у пациентов азиатской этнической принадлежности не требуется.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлены, поэтому Teysuno не следует назначать им.

Пропущенные дозы и рвота после приёма

Дозы, пропущенные из-за токсичности, не восполняют. Если у пациента возникла рвота после приёма дозы, эту дозу не следует заменять.

Дефицит ДПД и тестирование перед лечением

• Риск: активность ДПД лимитирует скорость расщепления 5-ФУ. У пациентов с дефицитом ДПД повышен риск токсичности фторпиримидинов, такой как стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность. Эта токсичность обычно проявляется в первом цикле или после повышения дозы.
• Полный дефицит: редкий (0,01–0,5 % представителей европеоидной расы). Эти пациенты подвержены высокому риску жизнеугрожающей или смертельной токсичности, и их нельзя лечить препаратом Teysuno.
• Частичный дефицит: по оценкам, затрагивает 3–9 % европеоидного населения, с повышенным риском тяжёлой и потенциально жизнеугрожающей токсичности. Следует рассмотреть сниженную начальную дозу. Дефицит ДПД — один из параметров, который нужно учитывать наряду с другими стандартными мерами по снижению дозы; первоначальное снижение может повлиять на эффективность, а при отсутствии серьёзной токсичности последующие дозы можно повышать при тщательном наблюдении.
• Тестирование: перед началом лечения рекомендуется определение фенотипа и/или генотипа, несмотря на неопределённость в отношении наилучшего метода до начала лечения, и следует учитывать применимые клинические рекомендации. Если тестирование не проводилось ранее, его рекомендуют пациентам, переводимым на Teysuno с другого фторпиримидина из-за ладонно-подошвенного синдрома или кардиоваскулярной токсичности, чтобы выяснить, играл ли статус ДПД роль в этой токсичности.
• Генотип: четыре варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) могут вызывать полное отсутствие или снижение активности ДПД, и другие редкие варианты также могут повышать риск. Определённые гомозиготные и компаунд-гетерозиготные сочетания вызывают полное или почти полное отсутствие активности; гетерозиготные носители имеют повышенный риск тяжёлой токсичности. У пациентов европеоидной расы частоты гетерозиготных вариантов составляют около 1 % для c.1905+1G>A, 1,1 % для c.2846A>T, 2,6–6,3 % для c.1236G>A/HapB3 и 0,07–0,1 % для c.1679T>G. Эти четыре варианта считаются практически отсутствующими у людей африканского (афроамериканского) или азиатского происхождения.
• Фенотип: рекомендуется измерение уровня урацила в крови — естественного субстрата ДПД — перед лечением. Несмотря на неопределённость в отношении пороговых значений, уровень урацила в крови 16 нг/мл и выше, но ниже 150 нг/мл указывает на частичный дефицит ДПД, а 150 нг/мл и выше — на полный дефицит ДПД.

Бривудин

Бривудин нельзя применять одновременно с Teysuno; с капецитабином зарегистрированы случаи с летальным исходом. Если бривудин применён случайно, следует принять эффективные меры для снижения токсичности Teysuno, рекомендуется немедленная госпитализация и необходимо начать все меры по предотвращению системной инфекции и обезвоживания.

Реактивация гепатита B

Teysuno может вызывать реактивацию гепатита B у носителей вируса и у пациентов с признаками перенесённой инфекции (антиген HBc отрицательный и антитела к HBc положительные либо антиген HBs отрицательный и антитела к HBs положительные). Перед лечением пациентов следует обследовать на инфекцию HBV. При положительной серологии, включая активное заболевание, а также при положительном результате во время лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени и гепатиту B. Носителей, которым необходим Teysuno, следует тщательно наблюдать на протяжении всей терапии, повторно определяя показатели функции печени или вирусные маркёры.

Угнетение костного мозга

При применении Teysuno с цисплатином сообщалось о нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении, анемии и панцитопении. За пациентами с низким числом лейкоцитов следует наблюдать в отношении инфекции и лечить по медицинским показаниям (например, антибиотиками или гранулоцитарным колониестимулирующим фактором); у пациентов с низким числом тромбоцитов повышен риск кровотечения. Дозы изменяют так, как описано выше.

Диарея и обезвоживание

Диарея и обезвоживание — дозолимитирующие виды токсичности, однако большинство реакций обратимы и поддаются коррекции симптоматической терапией, перерывами в приёме и снижением доз. Стандартную противодиарейную терапию (например, лоперамидом), а также внутривенное введение жидкости и электролитов следует начинать рано, а профилактику проводить по показаниям. При диарее 2-й степени или выше, сохраняющейся несмотря на адекватное лечение, необходимо приостановить приём или скорректировать дозу. Обезвоживание и нарушения электролитного баланса следует предупреждать или корректировать при их возникновении; за пациентами с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой, диареей, стоматитом или желудочно-кишечной непроходимостью необходимо тщательно наблюдать. Обезвоживание 2-й степени или выше требует немедленного приостановления лечения и коррекции, а лечение не возобновляют, пока обезвоживание и его причины не будут устранены.

Почечная токсичность

При применении с цисплатином может наблюдаться преходящее снижение скорости клубочковой фильтрации, главным образом из-за преренальных факторов, таких как обезвоживание и нарушение электролитного баланса. Сообщалось о реакциях 3-й степени или выше, включая повышение креатинина, снижение клиренса креатинина, токсическую нефропатию и острую почечную недостаточность. Креатинин сыворотки и КК следует тщательно контролировать, а дозы корректировать. Гимерацил выводится главным образом почками, поэтому при почечной недостаточности его клиренс снижается, а экспозиция 5-ФУ возрастает. Лечение не рекомендуется при тяжёлом нарушении функции почек, если польза явно не превышает риск, в том числе потому, что колебания функции почек могут приводить к неожиданно высокой экспозиции 5-ФУ.

Токсичность со стороны глаз

Нарушения со стороны слёзного аппарата (8,8 % в исследованиях Teysuno с цисплатином, описанных в SmPC) были наиболее частыми связанными с лечением нарушениями со стороны глаз. Большинство из них проходят или уменьшаются после приостановления лечения и терапии, например искусственными слезами, антибиотиками в виде глазных капель, трубками в слёзных канальцах или ношением очков вместо контактных линз. При стойких симптомах или симптомах, снижающих зрение, таких как слезотечение или симптомы со стороны роговицы, рекомендуются раннее выявление и ранняя консультация офтальмолога.

Прочие предупреждения

• Гипераммониемия: у пациентов с необъяснимыми неврологическими симптомами (атаксия, летаргия, изменение психического статуса) следует измерять уровень аммиака; при развитии гипераммониемической энцефалопатии следует рассмотреть отмену препарата.
• Рак желудка с микросателлитной нестабильностью (MSI): Teysuno у этих пациентов не изучался.
• Другие пероральные фторпиримидины: исследований в сравнении с другими пероральными соединениями 5-ФУ нет, поэтому Teysuno нельзя использовать в качестве их замены.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: противопоказана. В некоторых случаях сообщалось о пороках развития плода, а исследования на животных показали эмбриолетальность и тератогенность, как и у других фторпиримидинов. Если пациентка забеременела, лечение следует прекратить, разъяснить риск для плода и рассмотреть генетическое консультирование.
• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует избегать беременности. Пациенты-мужчины должны использовать контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его прекращения; пациентки — во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения.
• Грудное вскармливание: противопоказано. Данные на животных показывают выделение с молоком, и риск для младенца исключить нельзя; грудное вскармливание необходимо прекратить на время лечения.
• Фертильность: данных у человека нет. У крыс Teysuno, по-видимому, не влиял на мужскую или женскую фертильность. Сведения о влиянии цисплатина см. в его SmPC.

Лактоза

Каждая капсула 15 мг содержит 70,2 мг, а каждая капсула 20 мг — 93,6 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать Teysuno.

Влияние на управление транспортными средствами

Teysuno оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, поскольку утомляемость, головокружение, нечёткость зрения и тошнота часто возникают при применении с цисплатином.

Teysuno не требует особых условий хранения, и холодовая цепь не нужна. Капсулы поставляются в непрозрачных блистерах из ПХТФЭ/ПВХ/алюминия по 14 капсул в упаковках по 42, 84 или 126 капсул; возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу.

5 лет. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по назначению квалифицированного врача, имеющего опыт лечения онкологических пациентов противоопухолевыми лекарственными препаратами. Капсулы принимают дома, поэтому Teysuno поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту. Перед первым назначением рекомендуется тестирование на дефицит ДПД.