Tegafur/Gimeracyl/Oteracyl

Teysuno jest doustnym przeciwnowotworowym produktem leczniczym z grupy fluoropirymidyn (antymetabolit), który łączy tegafur, gimeracyl i oteracyl w stosunku molowym 1:0,4:1. Stosunek ten dobrano tak, aby utrzymać ekspozycję na 5-FU, a tym samym aktywność przeciwnowotworową, przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności związanej z samym 5-FU.

Mechanizm działania

• Tegafur: prolek 5-FU o dobrej biodostępności po podaniu doustnym. Po wchłonięciu jest stopniowo przekształcany w 5-FU w wątrobie, głównie przez enzym CYP2A6.
• 5-FU: aktywowany wewnątrz komórek przez fosforylację do monofosforanu 5-fluorodeoksyurydyny (FdUMP). FdUMP i zredukowany folian wiążą syntazę tymidylanową w kompleksie trójskładnikowym, który blokuje syntezę DNA; ponadto trifosforan 5-fluorourydyny (FUTP) jest wbudowywany w RNA i zaburza funkcje RNA.
• Gimeracyl: odwracalnie i wybiórczo hamuje DPD, główny enzym rozkładający 5-FU, dzięki czemu mniejsza dawka tegafuru daje wyższe stężenia 5-FU. Maksymalne stężenia i ekspozycja na 5-FU były około 3-krotnie wyższe niż po samym tegafurze, mimo że dawka tegafuru była 16-krotnie mniejsza. Stężenie uracylu w osoczu wracało do wartości wyjściowych w ciągu około 48 godzin od podania dawki, co pokazuje, że hamowanie jest odwracalne.
• Oteracyl: hamuje fosforybozylotransferazę orotanową (OPRT). W badaniach na zwierzętach osiągał wysokie stężenia w prawidłowej tkance przewodu pokarmowego i znacznie niższe we krwi i w guzie; w prawidłowej błonie śluzowej przewodu pokarmowego zmniejsza aktywność 5-FU, a tym samym toksyczność żołądkowo-jelitową.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po pojedynczej dawce 50 mg (wyrażonej jako tegafur) mediany czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosiły 0,5 godziny dla tegafuru, 1,0 godziny dla gimeracylu, 2,0 godziny dla oteracylu i 2,0 godziny dla 5-FU. Przy dawkach 30 mg/m² stan stacjonarny dla trzech składników osiągany jest najpóźniej do 8. dnia. Przy przyjmowaniu z pokarmem ekspozycja na oteracyl zmniejsza się o około 71%, na gimeracyl o około 25%, a na 5-FU o około 15%, natomiast ekspozycja na tegafur pozostaje bez zmian; inhibitor pompy protonowej zmniejsza ten wpływ pokarmu na oteracyl, ale go nie usuwa.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza wynosi 52,3% dla tegafuru, 32,2% dla gimeracylu, 8,4% dla oteracylu i 18,4% dla 5-FU. Objętości dystrybucji, oszacowane na podstawie danych o wydalaniu z moczem, wynoszą około 16, 17 i 23 l/m² odpowiednio dla tegafuru, gimeracylu i oteracylu.
• Metabolizm: CYP2A6 przekształca tegafur w 5-FU, a DPD rozkłada 5-FU. Część oteracylu jest rozkładana bez udziału enzymów przez sok żołądkowy do 5-azauracylu, a następnie w jelicie do kwasu cyjanurowego; w wątrobie metabolizowana jest niewielka ilość oteracylu.
• Eliminacja: po pojedynczej dawce 3,8–4,2% tegafuru, 65–72% gimeracylu i 3,5–3,9% oteracylu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Okresy półtrwania wynosiły od 6,7 do 11,3 godziny dla tegafuru, od 3,1 do 4,1 godziny dla gimeracylu i od 1,8 do 9,5 godziny dla oteracylu.
• Szczególne grupy pacjentów: gimeracyl jest wydalany głównie przez nerki, dlatego ekspozycja na 5-FU wzrasta w zaburzeniach czynności nerek (patrz Podawanie i dawkowanie). W analizie populacyjnej ekspozycja na 5-FU wykazywała tendencję do wzrostu z wiekiem, zgodnie ze zmniejszającym się klirensem kreatyniny.

Teysuno jest wskazany u dorosłych:

• Zaawansowany rak żołądka: leczenie w skojarzeniu z cisplatyną.
• Przerzutowy rak jelita grubego: w monoterapii lub w skojarzeniu z oksaliplatyną albo irynotekanem, z bewacyzumabem lub bez, u pacjentów, u których nie jest możliwa kontynuacja leczenia inną fluoropirymidyną z powodu zespołu ręka-stopa lub toksyczności sercowo-naczyniowej, które wystąpiły w leczeniu adiuwantowym lub w chorobie przerzutowej.

• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną (tegafur, gimeracyl i oteracyl) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciężkie i nieoczekiwane reakcje na leczenie fluoropirymidynami w wywiadzie.
• Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
• Ciąża i karmienie piersią.
• Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego (ciężka leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość).
• Schyłkowa choroba nerek wymagająca dializ.
• Jednoczesne stosowanie innych fluoropirymidyn z produktem Teysuno.
• Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną.
• Przeciwwskazania do stosowania cisplatyny; w przypadku oksaliplatyny, irynotekanu i bewacyzumabu należy zapoznać się z odpowiednimi SmPC.

Profil bezpieczeństwa w skojarzeniu z cisplatyną opiera się głównie na danych od 593 pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka, uzupełnionych doświadczeniem po wprowadzeniu do obrotu u ponad 866 000 pacjentów w Azji (głównie w Japonii). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (stopnia 3. lub wyższego, u co najmniej 10% pacjentów) były neutropenia, niedokrwistość i zmęczenie.

Bardzo częste (≥1/10): neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość; jadłowstręt; neuropatia obwodowa; nudności, biegunka, wymioty, zaparcia; zmęczenie, osłabienie.

Częste (≥1/100 do <1/10): limfopenia, neutropenia z gorączką; odwodnienie, hiponatremia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipoalbuminemia, hiperkaliemia; bezsenność; zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku (dysgeuzja); zaburzenia widzenia, zaburzenia aparatu łzowego, inne zaburzenia oka, zapalenie spojówek, zaburzenia rogówki; zaburzenia słuchu, głuchota; zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze; duszność, krwawienie z nosa, czkawka, kaszel; ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, zapalenie przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, dysfagia, dyskomfort w jamie brzusznej, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej; hiperbilirubinemia, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; hiperpigmentacja skóry, wysypka, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (zespół ręka-stopa), sucha skóra, łysienie, świąd; ból mięśniowo-szkieletowy; zaburzenia czynności nerek, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zmniejszony współczynnik przesączania kłębuszkowego, zwiększone stężenie mocznika we krwi; zmniejszenie masy ciała, gorączka, zapalenie błon śluzowych, obrzęk obwodowy, dreszcze.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): posocznica (w tym posocznica neutropeniczna i wstrząs septyczny), zapalenie płuc, zakażenia układu moczowego i inne zakażenia; pancytopenia, zmiany czasu protrombinowego lub INR; nadwrażliwość; krwotok do nadnerczy; hipofosfatemia, hiperglikemia, dna moczanowa; splątanie, lęk, depresja, omamy; udar mózgu i inne zdarzenia naczyniowo-mózgowe, omdlenie, drgawki, ataksja, utrata przytomności, encefalopatia; dławica piersiowa, migotanie przedsionków, niewydolność serca, wysięk w worku osierdziowym, ostry zawał mięśnia sercowego; zakrzepica tętnicza kończyn, zakrzepowe zapalenie żył, krwiak; zatorowość płucna; perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność, niedrożność porażenna jelit, zapalenie przełyku, wodobrzusze; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; wysypka złuszczająca, alergiczne zapalenie skóry; toksyczna nefropatia, niewydolność nerek, krwiomocz, skąpomocz; krwawienie z guza; ból w klatce piersiowej, niewydolność wielonarządowa.

Rzadkie i bardzo rzadkie (<1/1000): reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B; rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe; hiperamonemia; leukoencefalopatia, anosmia; śródmiąższowa choroba płuc; ostre zapalenie trzustki, zapalenie końcowego odcinka jelita krętego; ostra niewydolność wątroby; zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcje nadwrażliwości na światło, zaburzenia paznokci; rabdomioliza. Częstości te pochodzą z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu w Azji.

Zaburzenia aparatu łzowego (zwiększone łzawienie, suchość oka, nabyte zwężenie dróg łzowych) były najczęstszymi reakcjami ze strony oka. Reakcje stopnia 3. lub wyższego oraz reakcje ciężkie występowały częściej u pacjentów w wieku 70 lat lub starszych. Ciężka biegunka z odwodnieniem, neutropenia z gorączką i posocznica, niewydolność nerek, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, ciężkie reakcje skórne oraz ciężka toksyczność u pacjentów z niedoborem DPD są najważniejszymi poważnymi zagrożeniami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Poniższe interakcje są opisane w SmPC; pełną listę należy sprawdzić w punkcie 4.5 SmPC.

• Brywudyna (przeciwwskazana): brywudyna hamuje DPD, co gwałtownie zwiększa toksyczność fluoropirymidyn i może prowadzić do zgonu. Między zakończeniem stosowania brywudyny a rozpoczęciem stosowania produktu Teysuno musi upłynąć co najmniej 4 tygodnie; brywudynę można rozpocząć 24 godziny po ostatniej dawce produktu Teysuno.
• Inne fluoropirymidyny (kapecytabina, 5-FU, tegafur, flucytozyna): toksyczność addytywna, dlatego jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Zaleca się okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 7 dni między stosowaniem produktu Teysuno a innych fluoropirymidyn; gdy Teysuno jest stosowany po innej fluoropirymidynie, obowiązuje okres wypłukiwania podany w SmPC tego produktu.
• Inhibitory CYP2A6: należy unikać, ponieważ zmniejszają one przekształcanie tegafuru w 5-FU, a tym samym skuteczność produktu Teysuno.
• Kwas folinowy (folinian): brak danych dotyczących stosowania produktu Teysuno z cisplatyną; wiadomo, że kwas folinowy nasila aktywność 5-FU, dlatego zaleca się ostrożność.
• Nitroimidazole (w tym metronidazol i mizonidazol): brak danych dotyczących stosowania produktu Teysuno z cisplatyną; mogą zmniejszać klirens 5-FU, a tym samym zwiększać jego stężenia w osoczu, i zaleca się ostrożność, ponieważ toksyczność produktu Teysuno może się zwiększyć.
• Metotreksat: brak danych dotyczących stosowania produktu Teysuno z cisplatyną; metotreksat w postaci poliglutaminianów hamuje syntazę tymidylanową i reduktazę dihydrofolianową i może zwiększać cytotoksyczność 5-FU, dlatego zaleca się ostrożność, ponieważ toksyczność produktu Teysuno może się zwiększyć.
• Klozapina: brak danych dotyczących stosowania produktu Teysuno z cisplatyną; ze względu na możliwą addytywną mielotoksyczność zaleca się ostrożność, ponieważ jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej produktu Teysuno.
• Cymetydyna: brak danych dotyczących stosowania produktu Teysuno z cisplatyną; może zmniejszać klirens 5-FU, a tym samym zwiększać jego stężenia w osoczu, i zaleca się ostrożność, ponieważ toksyczność produktu Teysuno może się zwiększyć.
• Leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi kumaryny: należy ściśle kontrolować INR lub czas protrombinowy i dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego; w badaniach klinicznych to skojarzenie wiązało się ze zwiększonym INR, krwawieniem z przewodu pokarmowego, skłonnością do krwawień, krwiomoczem i niedokrwistością.
• Fenytoina: fluoropirymidyny mogą zwiększać stężenie fenytoiny w osoczu i powodować toksyczność fenytoiny. Stężenia fenytoiny we krwi lub w osoczu należy często kontrolować, w razie potrzeby dostosować dawkę fenytoiny zgodnie z jej własnym SmPC i podjąć odpowiednie działania w przypadku wystąpienia toksyczności.
• Allopurynol: dane niekliniczne sugerują, że może zmniejszać aktywność przeciwnowotworową produktu Teysuno poprzez hamowanie fosforylacji 5-FU, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania.
• Induktory DPD: obecnie nie jest znany żaden; gdyby został podany, ekspozycja na 5-FU mogłaby nie osiągnąć skutecznego poziomu.
• Cisplatyna, oksaliplatyna, irynotekan, bewacyzumab: należy postępować zgodnie z punktami dotyczącymi interakcji w ich własnych SmPC.
• Pokarm: kapsułki przyjmuje się co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po posiłku, ponieważ pokarm zmniejsza wchłanianie oteracylu i gimeracylu. Pacjenci powinni pić dużo płynów, aby pomóc zapobiegać odwodnieniu.

Teysuno powinien być przepisywany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi. Pacjentom należy wystawić recepty do stosowania ambulatoryjnego na leki przeciwwymiotne i przeciwbiegunkowe. Kapsułki przyjmuje się doustnie, popijając wodą, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 1 godzinę po posiłku. Dawkę oblicza się na podstawie powierzchni ciała (BSA) i wyraża jako zawartość tegafuru; BSA należy obliczyć ponownie, a dawkę dostosować, jeśli masa ciała zmieni się o 10% lub więcej, gdy zmiana ta wyraźnie nie wynika z zatrzymania płynów. SmPC zawiera tabele z dawką w mg i liczbą kapsułek po 15 mg i 20 mg dla każdego przedziału BSA.

Zaawansowany rak żołądka (z cisplatyną)

• Teysuno: 25 mg/m² (zawartość tegafuru) dwa razy na dobę, rano i wieczorem, przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy (jeden cykl). Cykl powtarza się co 4 tygodnie.
• Cisplatyna: 75 mg/m² we wlewie dożylnym raz na 4 tygodnie. Cisplatynę odstawia się po 6 cyklach bez odstawiania produktu Teysuno; jeśli cisplatynę odstawiono wcześniej, Teysuno w monoterapii można wznowić po spełnieniu kryteriów wznowienia. Informacje o nawodnieniu przed leczeniem patrz SmPC cisplatyny.
• Monitorowanie: często kontroluje się badania hematologiczne, czynność wątroby, czynność nerek i elektrolity w surowicy. Leczenie przerywa się w przypadku progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności.

Przerzutowy rak jelita grubego

• Monoterapia: 30 mg/m² dwa razy na dobę w dniach 1–14, po których następuje tygodniowa przerwa (z bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg w dniu 1 lub bez).
• Z oksaliplatyną lub irynotekanem: 25 mg/m² dwa razy na dobę w dniach 1–14, po których następuje tygodniowa przerwa.

Dostosowanie dawki w przypadku toksyczności

• Poziomy dawek: w raku żołądka dawkę produktu Teysuno zmniejsza się z 25 do 20, a następnie do 15 mg/m² (cisplatyna 75, 60, 45 mg/m²). W raku jelita grubego monoterapię zmniejsza się z 30 do 25, a następnie do 20 mg/m², a skojarzenie z 25 do 20 mg/m² (oksaliplatyna ze 130 do 100 mg/m²; dla irynotekanu, stosowanego w dawce 150–225 mg/m², SmPC nie zawiera zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki). Dla każdego leku stosuje się maksymalnie dwa kolejne zmniejszenia, z których każde obniża dawkę o około 20–25%. Zmniejszonej dawki nie zwiększa się ponownie.
• Toksyczność ogólna (stopień wg CTCAE): stopień 1, kontynuować w tej samej dawce; stopień 2, wstrzymać do stopnia 0 lub 1, bez zmiany dawki (w przypadku nudności lub wymiotów stopnia 2 najpierw zoptymalizować leczenie przeciwwymiotne); stopień 3 lub wyższy, wstrzymać do stopnia 0 lub 1 i zmniejszyć dawkę o jeden poziom przy pierwszym i drugim wystąpieniu; przerwać leczenie przy trzecim wystąpieniu. Według uznania lekarza leczenie można kontynuować w przypadku reakcji, które raczej nie staną się ciężkie, takich jak łysienie lub sucha skóra.
• Czynność nerek: klirens kreatyniny (CrCl) oznacza się w dniu 1 każdego cyklu. Przy 50 ml/min lub więcej bez zmian; przy 30–49 ml/min rozpocząć od dawki zmniejszonej o jeden poziom (cisplatyna zmniejszona o 50%); poniżej 30 ml/min wstrzymać leczenie do czasu, aż CrCl wyniesie co najmniej 30 ml/min, a następnie rozpocząć od dawki zmniejszonej o jeden poziom.
• Morfologia krwi: leczenie wstrzymuje się w przypadku ciężkiej toksyczności hematologicznej (tabela w SmPC określa wartości progowe dla neutrofilów, płytek krwi i hemoglobiny) i wznawia od dawki zmniejszonej o jeden poziom po spełnieniu kryteriów wznowienia: płytki krwi ≥100 × 10⁹/l, neutrofile ≥1,5 × 10⁹/l, hemoglobina ≥6,2 mmol/l, CrCl ≥30 ml/min oraz inna toksyczność do wartości wyjściowej lub stopnia 1.
• Z cisplatyną: Teysuno podaje się wyłącznie w dniach 1–21 cyklu, a dni opuszczone z powodu toksyczności nie są nadrabiane. Jeśli konieczne jest opóźnienie dla któregokolwiek z leków, opóźnia się oba do czasu spełnienia kryteriów wznowienia dla obu, chyba że jeden z nich zostanie odstawiony na stałe.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania standardowej dawki powyżej 70. roku życia w obu wskazaniach. U starszych, bardziej wrażliwych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, u których nie można kontynuować leczenia inną fluoropirymidyną z powodu zespołu ręka-stopa lub kardiotoksyczności, zalecana dawka wynosi 20 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy, ze zmniejszoną dawką oksaliplatyny (100 mg/m² w dniu 1 cyklu 3-tygodniowego).
• Zaburzenia czynności nerek: łagodne (CrCl 51–80 ml/min), bez dostosowania; umiarkowane (30–50 ml/min), 20 mg/m² dwa razy na dobę; ciężkie (poniżej 30 ml/min), niezalecane, chyba że korzyść wyraźnie przewyższa ryzyko, z powodu możliwej większej częstości zdarzeń niepożądanych dotyczących krwi i układu chłonnego. Schyłkowa choroba nerek wymagająca dializ jest przeciwwskazaniem.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania standardowej dawki.
• Pochodzenie etniczne: bez dostosowania u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat, dlatego Teysuno nie powinien być im podawany.

Pominięte lub zwymiotowane dawki

Dawki pominięte z powodu toksyczności nie są nadrabiane. Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie należy jej zastępować.

Niedobór DPD i badanie przed leczeniem

• Ryzyko: aktywność DPD jest etapem ograniczającym szybkość rozkładu 5-FU. Pacjenci z niedoborem DPD mają zwiększone ryzyko toksyczności fluoropirymidyn, takiej jak zapalenie jamy ustnej, biegunka, zapalenie błon śluzowych, neutropenia i neurotoksyczność. Toksyczność ta zwykle pojawia się w pierwszym cyklu lub po zwiększeniu dawki.
• Całkowity niedobór: rzadki (0,01–0,5% osób rasy kaukaskiej). Pacjenci ci są narażeni na wysokie ryzyko toksyczności zagrażającej życiu lub śmiertelnej i nie wolno ich leczyć produktem Teysuno.
• Częściowy niedobór: szacuje się, że dotyczy 3–9% populacji rasy kaukaskiej, ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. Należy rozważyć zmniejszoną dawkę początkową. Niedobór DPD jest jednym z parametrów, które należy uwzględnić obok innych rutynowych środków zmniejszania dawki; początkowe zmniejszenie może wpłynąć na skuteczność, a przy braku poważnej toksyczności kolejne dawki można zwiększać pod uważnym nadzorem.
• Badanie: przed rozpoczęciem leczenia zaleca się badanie fenotypu i/lub genotypu, mimo niepewności co do najlepszej metody przed leczeniem, i należy rozważyć obowiązujące wytyczne kliniczne. Jeśli badania nie wykonano wcześniej, zaleca się je u pacjentów przestawianych na Teysuno z innej fluoropirymidyny z powodu zespołu ręka-stopa lub toksyczności sercowo-naczyniowej, aby ustalić, czy status DPD odegrał rolę w tej toksyczności.
• Genotyp: cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) mogą powodować całkowity brak lub zmniejszenie aktywności DPD, a inne rzadkie warianty również mogą zwiększać ryzyko. Niektóre kombinacje homozygotyczne i heterozygotyczne złożone powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności; heterozygotyczni nosiciele mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. U pacjentów rasy kaukaskiej częstości heterozygot wynoszą około 1% dla c.1905+1G>A, 1,1% dla c.2846A>T, 2,6–6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i 0,07–0,1% dla c.1679T>G. Cztery warianty uważa się za praktycznie nieobecne u osób pochodzenia afrykańskiego (afroamerykańskiego) lub azjatyckiego.
• Fenotyp: zaleca się pomiar stężenia uracylu we krwi przed leczeniem, będącego naturalnym substratem DPD. Mimo niepewności co do wartości progowych stężenie uracylu we krwi wynoszące 16 ng/ml lub więcej i poniżej 150 ng/ml wskazuje na częściowy niedobór DPD, a 150 ng/ml lub więcej na całkowity niedobór DPD.

Brywudyna

Brywudyny nie wolno podawać z produktem Teysuno; z kapecytabiną zgłaszano przypadki śmiertelne. Jeśli brywudynę podano przez pomyłkę, należy podjąć skuteczne działania w celu zmniejszenia toksyczności produktu Teysuno, zaleca się natychmiastowe przyjęcie do szpitala i należy wdrożyć wszystkie środki zapobiegające zakażeniu ogólnoustrojowemu i odwodnieniu.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Teysuno może reaktywować wirusowe zapalenie wątroby typu B u nosicieli wirusa i u pacjentów z wzorem przebytego zakażenia (antygen HBc ujemny i przeciwciała przeciwko HBc dodatnie lub antygen HBs ujemny i przeciwciała przeciwko HBs dodatnie). Przed leczeniem pacjentów należy przebadać w kierunku zakażenia HBV. W przypadku pacjentów z dodatnią serologią, w tym z chorobą czynną, oraz tych, u których wynik stanie się dodatni w trakcie leczenia, należy skonsultować się ze specjalistami od chorób wątroby i wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele, którzy wymagają leczenia produktem Teysuno, powinni być uważnie monitorowani przez cały czas terapii, z kontrolnymi badaniami czynności wątroby lub markerów wirusowych.

Mielosupresja

Podczas stosowania produktu Teysuno z cisplatyną zgłaszano neutropenię, leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość i pancytopenię. Pacjentów z małą liczbą krwinek białych należy obserwować pod kątem zakażenia i leczyć zgodnie ze wskazaniami medycznymi (na przykład antybiotykami lub czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów); pacjenci z małą liczbą płytek krwi są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. Dawki modyfikuje się w sposób opisany powyżej.

Biegunka i odwodnienie

Biegunka i odwodnienie są toksycznością ograniczającą dawkę, ale większość reakcji jest odwracalna i można je opanować leczeniem objawowym, przerwami w podawaniu dawek i zmniejszaniem dawek. Standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (na przykład loperamidem) oraz dożylne podawanie płynów i elektrolitów należy rozpocząć wcześnie, a profilaktykę stosować zgodnie ze wskazaniami. Wstrzymanie lub dostosowanie dawki jest konieczne w przypadku biegunki stopnia 2. lub wyższego, która utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia. Odwodnieniu i zaburzeniom elektrolitowym należy zapobiegać lub korygować je w momencie wystąpienia; pacjentów z jadłowstrętem, osłabieniem, nudnościami, wymiotami, biegunką, zapaleniem jamy ustnej lub niedrożnością przewodu pokarmowego należy uważnie monitorować. Odwodnienie stopnia 2. lub wyższego wymaga natychmiastowego wstrzymania leczenia i skorygowania, a leczenia nie wznawia się, dopóki odwodnienie i jego przyczyny nie zostaną opanowane.

Toksyczność nerkowa

W skojarzeniu z cisplatyną może wystąpić przemijające zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego, głównie z powodu czynników przednerkowych, takich jak odwodnienie i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Zgłaszano reakcje stopnia 3. lub wyższego, w tym zwiększenie stężenia kreatyniny, zmniejszenie klirensu kreatyniny, toksyczną nefropatię i ostrą niewydolność nerek. Stężenie kreatyniny w surowicy i CrCl należy uważnie monitorować, a dawki dostosowywać. Gimeracyl jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w niewydolności nerek jego klirens się zmniejsza, a ekspozycja na 5-FU rośnie. Leczenie nie jest zalecane w ciężkich zaburzeniach czynności nerek, chyba że korzyść wyraźnie przewyższa ryzyko, częściowo dlatego, że zmienna czynność nerek może prowadzić do nieoczekiwanie wysokiej ekspozycji na 5-FU.

Toksyczność dla oczu

Zaburzenia aparatu łzowego (8,8% w badaniach produktu Teysuno z cisplatyną opisanych w SmPC) były najczęstszymi zaburzeniami oka związanymi z leczeniem. Większość ustępuje lub poprawia się po wstrzymaniu leczenia i zastosowaniu terapii, takiej jak sztuczne łzy, antybiotykowe krople do oczu, rurki w kanalikach łzowych lub okulary zamiast soczewek kontaktowych. W przypadku objawów utrzymujących się lub pogarszających widzenie, takich jak łzawienie lub objawy ze strony rogówki, zaleca się wczesne wykrycie i wczesną konsultację okulistyczną.

Inne ostrzeżenia

• Hiperamonemia: u pacjentów z niewyjaśnionymi objawami neurologicznymi (ataksja, letarg, zmieniony stan psychiczny) należy oznaczyć stężenie amoniaku; w przypadku rozwoju encefalopatii hiperamonemicznej należy rozważyć odstawienie leku.
• Rak żołądka z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI): Teysuno nie był badany u tych pacjentów.
• Inne doustne fluoropirymidyny: nie ma badań w porównaniu z innymi doustnymi związkami 5-FU, dlatego Teysuno nie może być stosowany jako ich zamiennik.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: przeciwwskazana. W niektórych przypadkach zgłaszano wady płodu, a badania na zwierzętach wykazały zarodkobójczość i teratogenność, podobnie jak w przypadku innych fluoropirymidyn. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, leczenie należy przerwać, wyjaśnić ryzyko dla płodu i rozważyć poradnictwo genetyczne.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę. Pacjenci płci męskiej muszą stosować antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu; pacjentki w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane. Dane ze zwierząt wskazują na wydzielanie do mleka, a ryzyka dla niemowlęcia nie można wykluczyć; w trakcie leczenia karmienie piersią należy przerwać.
• Płodność: brak danych u ludzi. U szczurów Teysuno nie wpływał, jak się wydaje, na płodność samców ani samic. Informacje o wpływie cisplatyny patrz jej SmPC.

Laktoza

Każda kapsułka 15 mg zawiera 70,2 mg, a każda kapsułka 20 mg — 93,6 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu Teysuno.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Teysuno ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zmęczenie, zawroty głowy, niewyraźne widzenie i nudności są częste podczas stosowania z cisplatyną.

Teysuno nie wymaga specjalnych warunków przechowywania i nie jest potrzebny łańcuch chłodniczy. Kapsułki są umieszczone w nieprzezroczystych blistrach z PCTFE/PVC/aluminium po 14 kapsułek, w opakowaniach zawierających 42, 84 lub 126 kapsułek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

5 lat. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na zlecenie wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi. Kapsułki przyjmuje się w domu, dlatego Teysuno jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę. Przed pierwszą receptą zaleca się badanie w kierunku niedoboru DPD.