Budesonide

Budesonide is een potent synthetisch glucocorticoïde dat een hoge topische anti-inflammatoire werking combineert met een uitgebreid (~80–90%) hepatisch first-pass metabolisme. Het resultaat is een sterke lokale werkzaamheid in de luchtweg, het neusslijmvlies, de darm of het peri-anale weefsel met aanzienlijk verminderde systemische glucocorticoïdblootstelling vergeleken met prednisolon of dexamethason — daarom is het de corticosteroïde van keuze wanneer lokale werking zonder HPA-as-onderdrukking gewenst is.

Werkingsmechanisme

• Binding aan de glucocorticoïdreceptor: budesonide diffundeert in de cel en bindt aan de cytosolische glucocorticoïdreceptor (NR3C1). Het ligand-receptor­complex verplaatst zich naar de kern, waar het de gen­transcriptie moduleert via glucocorticoïd response elements (GRE’s) en door koppeling aan andere transcriptiefactoren.
• Anti-inflammatoire effecten (genomisch, uren tot dagen): inductie van anti-inflammatoire genen (bijv. IL-10, annexine A1/lipocortine-1), repressie van pro-inflammatoire transcriptiefactoren (NF-κB, AP-1), remming van fosfolipase A2 (vermindert de afgifte van arachidonzuur en de synthese van prostaglandinen/leukotriënen) en downregulatie van de expressie van cytokinen, chemokinen en adhesiemoleculen.
• Cellulaire effecten: remming van apoptose en demarginatie van neutrofielen; bevordering van apoptose van eosinofielen; vermindering van de functie van mestcellen, basofielen en dendritische cellen; vermindering van capillaire permeabiliteit en weefseloedeem.
• Dosisafhankelijke immunosuppressie: bij hogere cumulatieve systemische blootstelling treedt bredere immuun­onderdrukking op met HPA-as-effecten — de rationale voor doelgerichte formuleringen die de systemische biologische beschikbaarheid beperken.

Farmacokinetiek (verschilt sterk per formulering)

• Orale vertraagde/verlengde afgifte: 9–21% biologische beschikbaarheid; Tmax 2–8 u; AUC dosisproportioneel.
• Geïnhaleerd (DPI/pMDI): ~34% longdepositie; ~39% systemische biologische beschikbaarheid; Tmax ~10 min.
• Vernevelend: ~6% systemische biologische beschikbaarheid.
• Neusspray: zeer lage systemische blootstelling.
• Verdelingsvolume: 2,2–3,9 L/kg.
• Eiwitbinding: 85–90%.
• Metabolisme: uitgebreid first-pass via CYP3A (voornamelijk CYP3A4) tot 6β-hydroxy­budesonide en 16α-hydroxyprednisolon — beide met <1% van de glucocorticoïde activiteit van het moedermolecuul.
• Halfwaardetijd: 2–3,6 uur plasma; het klinische effect duurt langer dan de plasmahalfwaardetijd vanwege de receptorbinding.
• Uitscheiding: ~60% renaal (als inactieve metabolieten). Geen onveranderd geneesmiddel teruggevonden in de urine.

De indicaties zijn formulering­specifiek. Hieronder volgen de belangrijkste goedgekeurde toepassingen; raadpleeg het relevante product voor de exacte goedgekeurde indicaties in uw rechtsgebied.

Geïnhaleerde budesonide

• Astma — onderhoudsbehandeling bij volwassenen en kinderen; de SMART/MART-strategie (vaste-doseringscombinatie budesonide/formoterol gebruikt als zowel onderhoud als reliever) wordt door GINA aanbevolen in de stappen 1–5 bij adolescenten en volwassenen.
• COPD — vermindering van exacerbaties bij geselecteerde patiënten (doorgaans als onderdeel van ICS-LABA of drievoudige therapie).

Intranasale budesonide

• Seizoensgebonden en perenniale allergische rinitis; niet-allergische rinitis met eosinofilie; symptomatische verlichting van neuspoliepen.

Orale vertraagde/verlengde afgifte

• Ziekte van Crohn (licht tot matig, ileaal of rechtszijdig coloncolitis) — inductie en onderhoud van remissie.
• Colitis ulcerosa (licht tot matig, distaal/uitgebreid) — inductie van remissie.
• Eosinofiele oesofagitis (orodispergeerbare tabletten of orale suspensie).
• IgA-nefropathie met risico op snelle progressie — capsules met gerichte afgifte die budesonide vrijgeven in het terminale ileum/de Peyerse platen om de mucosale IgA-productie te onderdrukken.

Rectaal schuim / klysma

• Lichte tot matige distale colitis ulcerosa (proctosigmoïditis).

• Overgevoeligheid voor budesonide of voor een van de hulpstoffen.
• Tuberculeuze, schimmel- of onbehandelde virale infecties van de luchtwegen (bij inhalatiegebruik) of van het relevante slijmvlies (voor andere routes).
• Lokale infectie op de toedieningsplaats voor rectale formuleringen (bijv. peri-anaal abces).
• Ernstige leverfunctiestoornis (voor orale systemische formuleringen — blootstelling aanzienlijk verhoogd).

Vaak voorkomend over alle formuleringen: hoofdpijn, nasofaryngitis, bovenste-luchtweginfectie.

Geïnhaleerd-specifiek: orofaryngeale candidiasis (spruw — adviseer patiënten om na de inhalatie de mond te spoelen en te gorgelen), dysfonie, keelirritatie, hoest.

Intranasaal-specifiek: neusirritatie, epistaxis, niezen, droogheid; zelden septumperforatie bij chronisch hooggedoseerd gebruik.

Oraal systemisch-specifiek (laag maar niet nul bij langdurige hoge doses): kenmerken van hypercorticisme — maangezicht, acne, gemakkelijk blauwe plekken, gewichtstoename, hypertensie, hyperglykemie, HPA-as-onderdrukking, groeiremming bij kinderen, verminderde botdichtheid.

Rectaal-specifiek: anale irritatie, buikongemak.

Klasse-effecten bij langdurige systemische blootstelling: cataract, glaucoom, osteoporose, immunosuppressie met infectierisico, stemmingsveranderingen (slapeloosheid, agitatie), perifeer oedeem.

• Sterke CYP3A4-remmers (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, cobicistat, claritromycine, pompelmoessap): verhogen de systemische budesonide-blootstelling aanzienlijk — vermijden of met voorzichtigheid gebruiken; het effect is het meest klinisch relevant voor orale systemische formuleringen.
• Sterke CYP3A4-inductoren (rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid): verminderen de budesonide-blootstelling en kunnen de werkzaamheid verminderen.
• Andere corticosteroïden: additieve systemische glucocorticoïdbelasting.
• Levende vaccins: vermijden tijdens hoog­gedoseerde orale budesonide-therapie; geïnhaleerde en topische formuleringen in standaarddoseringen sluiten levende vaccins doorgaans niet uit.
• Geneesmiddelen die het kalium­evenwicht beïnvloeden (lis- en thiazidediuretica, amfotericine B, β2-agonisten, theofylline): additief risico op hypokaliëmie bij hoog­gedoseerde systemische glucocorticoïden.

De dosering is zeer formulering- en indicatie­specifiek. Het onderstaande overzicht behandelt de belangrijkste schema’s; raadpleeg de relevante productbijsluiter voor volledige details.

Astma (geïnhaleerd DPI/pMDI)

• Volwassenen en adolescenten: 200–800 μg/dag in 1–2 verdeelde doses; tot 1.600 μg/dag bij ernstige ziekte.
• Kinderen: 200–400 μg/dag in 1–2 verdeelde doses.
• Budesonide/formoterol MART: onderhoud plus reliever-doses naar behoefte, tot het door de fabrikant vermelde maximum aantal dagelijkse inhalaties.

Astma (vernevelend) — kinderen die geen inhalator kunnen gebruiken

• 0,25–1 mg tweemaal daags, getitreerd op controle.

COPD (geïnhaleerd, als onderdeel van combinatietherapie)

• 320 μg tweemaal daags binnen een vaste-doseringscombinatie, doorgaans met formoterol ± glycopyrronium.

Allergische rinitis (neusspray)

• Volwassenen en kinderen ≥6 jaar: 64–256 μg/dag, verdeeld als 1–2 verstuivingen per neusgat, een- of tweemaal daags; titreren tot de laagste effectieve dosis.

Ziekte van Crohn (orale capsules met vertraagde afgifte)

• Inductie (licht tot matig, ileale/rechtszijdige ziekte): 9 mg eenmaal daags in de ochtend gedurende maximaal 8 weken.
• Onderhoud: 6 mg eenmaal daags gedurende maximaal 3 maanden; langer gebruik afgewogen tegen systemische blootstelling.

Colitis ulcerosa (orale tabletten met verlengde afgifte / MMX)

• Inductie: 9 mg eenmaal daags in de ochtend gedurende maximaal 8 weken.

Eosinofiele oesofagitis (orodispergeerbare tablet, Jorveza)

• Inductie: 1 mg tweemaal daags gedurende 6–12 weken.
• Onderhoud: 0,5 mg tweemaal daags.

IgA-nefropathie (capsules met vertraagde afgifte, Kinpeygo/Tarpeyo)

• 16 mg eenmaal daags in de ochtend gedurende 9 maanden, gevolgd door 2 weken afbouwen.

Distale colitis ulcerosa (rectaal schuim)

• 2 mg (één verstuiving) rectaal eenmaal daags gedurende 6–8 weken.

Nierfunctiestoornis

Geen dosisaanpassing vereist voor geïnhaleerde, nasale of rectale formuleringen. Orale systemische formuleringen — beperkte gegevens; standaarddosering blijft over het algemeen behouden.

Leverfunctiestoornis

Licht tot matig: voorzichtigheid en controle op systemische effecten. Ernstig (Child-Pugh C): gecontra-indiceerd voor orale systemische formuleringen.

Vergeten dosis

Innemen zodra u eraan denkt, tenzij het bijna tijd is voor de volgende geplande dosis. Geen dubbele dosis innemen. Voor astma-relieverdosering binnen MART-regimes worden extra doses op symptomen genomen, niet op gemiste geplande doses.

HPA-as en systemische effecten

Ook niet-systemische budesonide-formuleringen kunnen HPA-onderdrukking veroorzaken bij hoge cumulatieve doses, bij langdurig gebruik, bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers of bij kinderen. Beoordeel periodiek de noodzaak van de laagste effectieve dosis. Patiënten die langdurig hoogge­doseerd worden behandeld, kunnen stress­dosering met corticosteroïden nodig hebben bij chirurgie, trauma of ernstige ziekte en mogen na langdurig systemisch gebruik niet abrupt stoppen.

Orofaryngeale candidiasis (geïnhaleerde formuleringen)

Spoel de mond, gorgel en spuug uit na elke inhalatie. Een spacer vermindert de orofaryngeale depositie. Behandel spruw zo nodig met topische antimycotica.

Groei bij kinderen

Langdurig gebruik van geïnhaleerde corticosteroïden bij kinderen kan de groeisnelheid verminderen. Gebruik de laagste effectieve dosis en controleer de lengte regelmatig. De uiteindelijke volwassen lengte wordt bij gebruikelijke astma-doseringen over het algemeen niet zinvol beïnvloed.

Visuele stoornissen

Patiënten die wazig zicht of andere visuele symptomen melden, dienen te worden geëvalueerd op cataract, glaucoom of zeldzame aandoeningen zoals centrale sereuze chorioretinopathie.

Infecties

Behandel actieve infecties op de juiste manier. Vermijd gebruik bij patiënten met onbehandelde tuberculose of bij nauwe contact met mazelen of varicella tijdens hoog­gedoseerde systemische therapie.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: geïnhaleerde en intranasale budesonide zijn eerste­keuze-ICS-opties tijdens zwangerschap met uitgebreide veiligheidsgegevens. Orale systemische formuleringen alleen gebruiken indien duidelijk nodig.
• Borstvoeding: budesonide wordt in zeer lage hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden; geïnhaleerd en intranasaal gebruik is over het algemeen verenigbaar.

Effect op rijvaardigheid

Geen of verwaarloosbare invloed bij standaarddoseringen.

Bewaren beneden 30 °C in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Vernevelaarrespules niet invriezen. Sommige pMDI-producten mogen niet worden blootgesteld aan temperaturen boven 50 °C (bijv. in een hete auto).

Doorgaans 2–3 jaar afhankelijk van de formulering. Termijnen na openen verschillen — de meeste DPI’s en pMDI’s zijn na eerste opening 3–6 maanden bruikbaar; vernevelaarrespules moeten direct na openen van de beschermende verpakking worden gebruikt en eenmaal geopend na eenmalig gebruik worden weggegooid.

Recept vereist voor de meeste formuleringen (Rx). Bepaalde sterktes van de neusspray zijn in sommige rechtsgebieden vrij verkrijgbaar (bijv. de Verenigde Staten), maar blijven in veel EU-markten op recept verkrijgbaar.