Atovaquon

Atovaquon is een structureel analoog van de universele mitochondriale elektronendrager ubichinon (co-enzym Q). Door bezetting van de ubichinol-oxiderende (Qo) plaats op het cytochroom-bc1-complex van apicomplexa-parasieten en Pneumocystis brengt het de mitochondriale elektronentransportketen van de parasiet — en de talrijke anabole routes die ervan afhankelijk zijn — tot stilstand. De selectiviteit komt voort uit structurele verschillen tussen het cytochroom b van zoogdieren en dat van parasieten/schimmels op de Qo-plaats; mitochondriën van zoogdieren worden bij therapeutische concentraties grotendeels niet beïnvloed.

Werkingsmechanisme

• Remming van cytochroom-bc1 (complex III): atovaquon bindt aan de Qo-plaats (ubichinol-bindingsplaats) op parasitair cytochroom b en blokkeert de elektronenstroom van ubichinol naar cytochroom c. Dit doet de mitochondriale membraanpotentiaal (ΔΨm) instorten.
• Stroomafwaartse gevolgen: veel metabole enzymen van parasieten zijn via ubichinon gekoppeld aan het mitochondriale elektronentransport — het meest opvallend dihydroorotaatdehydrogenase (DHODH), het essentiële enzym voor de de novo pyrimidinebiosynthese in Plasmodium en Pneumocystis (die geen salvageroutes hebben). Atovaquon stopt daarom indirect de pyrimidinesynthese, de ATP-synthese en de nucleïnezuursynthese.
• Synergie met proguanil bij malaria: proguanil wordt gemetaboliseerd tot cycloguanil, een dihydrofolaatreductaseremmer, maar proguanil zelf doet ook de mitochondriale membraanpotentiaal van de parasiet instorten bij concentraties die atovaquon versterken. De combinatie is daardoor synergistisch en vermindert het ontstaan van atovaquon-resistentie aanzienlijk.
• Resistentie: bij Plasmodium veroorzaken puntmutaties in het cytochroom-b-gen (met name Y268S, Y268N, Y268C) een hoge mate van atovaquon-resistentie — het belangrijkste mechanisme van behandelingsfalen. Resistentiemutaties in cytochroom b van Pneumocystis zijn ook beschreven na langdurige lage-dosisblootstelling.

Farmacokinetiek

• Absorptie: lage en variabele orale biologische beschikbaarheid — sterk afhankelijk van de formulering en van gelijktijdige toediening met vet. Biologische beschikbaarheid van de orale suspensie ~47% met een vetrijke maaltijd vs. ~23% nuchter; toediening met voedsel (met name vethoudend voedsel) is verplicht voor adequate blootstelling.
• Verdelingsvolume: 0,60 ± 0,17 L/kg.
• Eiwitbinding: 99,9% — uitgebreid, voornamelijk aan albumine.
• Metabolisme: minimaal — geen geïdentificeerde metabolieten van klinisch belang.
• Halfwaardetijd: 2,2–3,2 dagen, toegeschreven aan uitgebreide enterohepatische kringloop en trage fecale eliminatie van onveranderd geneesmiddel.
• Uitscheiding: voornamelijk via de feces (vrijwel volledig herstel van onveranderd geneesmiddel); de excretie in de urine is verwaarloosbaar (<0,6%).
• Klaring: ~10 mL/min (zeer laag) bij IV-toediening bij hiv-patiënten.
• Geen klinisch significante inductie van CYP-enzymen; atovaquon is een zwakke remmer van CYP2C9.

Atovaquon-monotherapie (Mepron)

• Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) bij volwassenen en adolescenten ≥13 jaar:
  • Acute behandeling van milde tot matige PCP bij patiënten die trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) niet verdragen.
  • Preventie van PCP bij patiënten die TMP-SMX niet verdragen.

Off-label: profylaxe en behandeling van reactivatie van Toxoplasma gondii bij patiënten met gevorderde hiv-infectie (doorgaans met sulfadiazine of pyrimethamine).

Atovaquon + proguanil (Malarone)

• Preventie van Plasmodium falciparum-malaria bij volwassenen en pediatrische patiënten (gewichtsbanden gedefinieerd; ≥5 kg in veel regio’s).
• Behandeling van acute, ongecompliceerde Plasmodium falciparum-malaria bij volwassenen en pediatrische patiënten.

Atovaquon/proguanil is in veel regio’s de voorkeursprofylaxe voor volwassen reizigers bij korte reizen vanwege de uitstekende verdraagbaarheid, dagelijkse dosering en korte vereisten voor pre- en postreisdekking (starten 1–2 dagen vóór binnenkomst; stoppen 7 dagen na vertrek).

• Overgevoeligheid voor atovaquon, proguanil (in de combinatie) of voor een van de hulpstoffen.
• Atovaquon/proguanil (Malarone): profylaxe is gecontra-indiceerd bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 mL/min) vanwege accumulatie van proguanil; behandelingsgebruik in deze groep vereist een zorgvuldige afweging van risico en voordeel.

Monotherapie (Mepron-suspensie) — vaak (≥1/100 tot <1/10): huiduitslag, pruritus, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, koorts, hoofdpijn, slapeloosheid.

Atovaquon/proguanil (Malarone) — vaak: buikpijn, misselijkheid, braken, diarree, hoofdpijn, hoest, duizeligheid, verhoging van transaminasen, huiduitslag.

Soms tot zelden: orale en stomatitische ulcera, alopecia, neutropenie, anemie, hyponatriëmie, hepatotoxiciteit (waaronder cholestatische hepatitis), pancreatitis, ernstige cutane reacties (zeer zelden: Stevens-Johnson-syndroom).

Methemoglobinemie is gemeld na overdosering, met name bij gelijktijdige toediening met dapson.

• Rifampicine / rifabutine: verminderen de plasmaconcentraties van atovaquon aanzienlijk (~50%) — combinatie waar mogelijk vermijden.
• Tetracycline: vermindert de blootstelling aan atovaquon met ~40% — controleer op werkzaamheid als de combinatie onvermijdelijk is.
• Metoclopramide: vermindert de biologische beschikbaarheid van atovaquon; gebruik waar mogelijk een alternatief anti-emeticum.
• Efavirenz, lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir: verminderen de blootstelling aan atovaquon in beperkte mate; klinische relevantie varieert en kan dosismonitoring bij PCP-profylaxe rechtvaardigen.
• Indinavir: atovaquon verlaagt de dalconcentraties van indinavir.
• Warfarine: atovaquon kan het anticoagulerende effect versterken via CYP2C9-remming — controleer de INR.
• Zidovudine: atovaquon verhoogt de blootstelling aan zidovudine in beperkte mate; routinematige dosisaanpassing is niet vereist.
• Voedsel: vethoudende maaltijden verhogen de biologische beschikbaarheid van atovaquon 2- tot 4-voudig — toediening met voedsel is vereist, geen voorzorgsmaatregel.
• Tetracycline-antibiotica, maagzuurremmers die de galstroom verminderen: kunnen de absorptie verminderen.

Voor de atovaquon/proguanil-combinatie gelden aanvullende interacties voor proguanil (bijv. versterking van warfarine, antifolaat-interacties).

Mepron (atovaquon-monotherapie-suspensie) — voor PCP

• Behandeling van milde tot matige PCP (volwassenen en adolescenten ≥13 jaar): 750 mg (5 mL) tweemaal daags met voedsel gedurende 21 dagen.
• Preventie van PCP (volwassenen en adolescenten ≥13 jaar): 1.500 mg (10 mL) eenmaal daags met voedsel, of 750 mg (5 mL) tweemaal daags met voedsel.

De suspensie moet onmiddellijk vóór elke dosis krachtig worden geschud. Innemen met voedsel, bij voorkeur een vethoudende maaltijd.

Malarone (atovaquon/proguanil) — voor malariaprofylaxe

Tabletten voor volwassenen bevatten 250 mg atovaquon + 100 mg proguanil. Innemen met voedsel of een melkachtige drank.

• Volwassenen en pediatrische patiënten ≥40 kg: 1 volwassentablet eenmaal daags.
• Pediatrische gewichtsbanden met pediatrische tabletten (62,5 mg / 25 mg):
  • 11–20 kg: 1 pediatrische tablet eenmaal daags.
  • 21–30 kg: 2 pediatrische tabletten eenmaal daags.
  • 31–40 kg: 3 pediatrische tabletten eenmaal daags.
• Schema: starten 1–2 dagen vóór binnenkomst in het malariagebied; dagelijks doorgaan tijdens het verblijf; doorgaan tot 7 dagen na vertrek uit het malariagebied.

Malarone — voor acute ongecompliceerde P. falciparum-malaria

• Volwassenen en pediatrische patiënten ≥40 kg: 4 volwassentabletten eenmaal daags gedurende 3 opeenvolgende dagen.
• Pediatrische gewichtsbanden: per gewicht, met volwassen- of pediatrische tabletten; raadpleeg de actuele bijsluiter.

Nierfunctiestoornis

• Mepron: geen specifieke dosisaanpassing.
• Malarone: profylaxe gecontra-indiceerd bij CrCl <30 mL/min; behandeling in deze groep vereist een zorgvuldige afweging van risico en voordeel.

Leverfunctiestoornis

Voorzichtig gebruiken; klinische gegevens zijn beperkt.

Vergeten dosis

Innemen zodra de vergeten dosis wordt opgemerkt, met voedsel; indien dicht bij de volgende dosis, de vergeten dosis overslaan. Bijzondere aandacht is vereist voor malariaprofylaxe — het missen van doses brengt de bescherming aanzienlijk in gevaar.

Toediening met voedsel

Vethoudend voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid van atovaquon 2- tot 4-voudig. Patiënten die geen voedsel kunnen verdragen (bijv. ernstige misselijkheid, braken, diarree, aids-gerelateerde gastro-intestinale ziekte) kunnen onvoldoende blootstelling hebben aan de suspensie; overweeg alternatieve therapie of escalatie.

Resistentie bij malaria

Atovaquon-monotherapie wordt nooit gebruikt voor malaria — bij gebruik als enkelvoudig middel ontstaat snel hoge resistentie. De vaste combinatie met proguanil vermindert dit risico aanzienlijk. Falen van profylaxe of behandeling met atovaquon/proguanil moet aanleiding geven tot evaluatie op resistentie.

Overgevoeligheid

Staken bij het ontstaan van huiduitslag, met name bij blaarvorming of betrokkenheid van de slijmvliezen. Ernstige cutane reacties zijn zeldzaam maar vereisen onmiddellijk staken.

Zwangerschap en borstvoeding

• Atovaquon-monotherapie: beperkte humane gegevens; dierproeven tonen geen teratogeniteit. Gebruik tijdens de zwangerschap alleen wanneer duidelijk geïndiceerd.
• Atovaquon/proguanil voor malariaprofylaxe tijdens de zwangerschap: beperkte gegevens — veel reisgeneeskundige richtlijnen bevelen in het eerste trimester alternatieve middelen aan; gebruik later in de zwangerschap is redelijk wanneer de voordelen opwegen tegen de risico’s (bijv. reizen naar chloroquineresistente gebieden waar mefloquine gecontra-indiceerd is).
• Borstvoeding: atovaquon wordt uitgescheiden in dierlijke melk in concentraties die de maternale plasmaspiegels benaderen; afweging van risico en voordeel vereist. Proguanil en de metabolieten ervan worden in kleine hoeveelheden uitgescheiden in humane melk.

Pediatrisch gebruik

Mepron-suspensie is in veel regio’s niet geïndiceerd onder de leeftijd van 13 jaar. Malarone wordt op grote schaal toegepast bij kinderen vanaf 5 kg met gewichtsgebonden dosering.

Ouderen

Geen specifieke dosisaanpassing.

Effect op rijvaardigheid

Duizeligheid is gemeld bij het combinatieproduct; getroffen patiënten dienen niet te rijden.

Bewaar de suspensie beneden 25 °C; niet invriezen. Goed schudden vóór elk gebruik. Tabletten moeten worden bewaard beneden 25–30 °C in de oorspronkelijke verpakking, beschermd tegen vocht.

Doorgaans 2–3 jaar vanaf vervaardiging voor ongeopende flessen of blisterverpakkingen. Gebruik de suspensie na opening binnen de op het etiket vermelde periode; niet gebruiken na de gedrukte vervaldatum.

Recept vereist (Rx). Wordt vaak afgeleverd via reisgeneeskundige klinieken en hiv-zorgdiensten, afhankelijk van de indicatie.