Infliximab

Infliximab is een chimerisch IgG1κ-monoklonaal antilichaam (75% humaan, 25% murine) dat met hoge affiniteit aan oplosbaar en transmembraan TNF-α bindt en de pro-inflammatoire signaleringscascade verstoort die centraal staat in de pathogenese van veel chronische immuungemedieerde aandoeningen.

Werkingsmechanisme

• Neutralisatie van TNF-α: infliximab bindt de trimerische oplosbare vorm en de membraangebonden precursor van TNF-α en voorkomt zo activering van de p55- en p75-celoppervlakreceptoren. Het bindt geen lymfotoxine (TNF-β).
• Stroomafwaartse effecten: het blokkeren van TNF-α-signalering vermindert de productie van secundaire pro-inflammatoire cytokinen (IL-1, IL-6), vermindert de migratie van lymfocyten en leukocyten naar ontstekingshaarden, verlaagt de expressie van endotheliale adhesiemoleculen (E-selectine, ICAM-1, VCAM-1) en chemokinen (IL-8, MCP-1) en vermindert de activiteit van matrixmetalloproteïnasen (MMP-1, MMP-3) die verantwoordelijk zijn voor weefseldestructie.
• Cytolyse van TNF-dragende cellen: door binding aan cellen die transmembraan TNF-α tot expressie brengen (met name geactiveerde mononucleaire cellen in de lamina propria bij IBD), kan infliximab apoptose induceren via reverse signaling en antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit — een eigenschap die de superieure werkzaamheid bij mucosale inflammatoire aandoeningen kan verklaren ten opzichte van zuiver oplosbare TNF-blokkade.
• Bescherming van gewrichten en darm: in muizenmodellen van TNF-aangedreven polyartritis vermindert infliximab synovitis en gewrichtserosies en maakt het herstel van geërodeerde gewrichten mogelijk. Bij de ziekte van Crohn bevordert het mucosale heling en sluiting van fistels.

Farmacokinetiek

• Distributie: overwegend intravasculair; schijnbaar verdelingsvolume in steady state 65–80 mL/kg bij de ziekte van Crohn en 3–4 L bij reumatoïde artritis.
• Absorptie (SC-formulering): biologische beschikbaarheid ongeveer 80% ten opzichte van IV.
• Metabolisme: gekataboliseerd door het reticulo-endotheliale systeem tot peptiden en aminozuren; geen betrokkenheid van CYP of transporters.
• Halfwaardetijd: mediane terminale halfwaardetijd 7,7–9,5 dagen (eenmalige dosis); de farmacokinetiek in steady state hangt af van het doseringsinterval en de immunogeniciteit.
• Klaring: 11–18 mL/u bij volwassenen; aanzienlijk verhoogd bij patiënten die anti-geneesmiddelantilichamen ontwikkelen, bij obesitas en bij sterke proteïnurie (bijv. ernstige Crohn met eiwitverliezende enteropathie).
• Immunogeniciteit: anti-infliximab-antilichamen (ATI’s) zijn een bekende en klinisch zinvolle kwestie, vaker dan bij gehumaniseerde of volledig humane anti-TNF’s vanwege de murine variabele regio’s. ATI’s versnellen de klaring, verminderen de werkzaamheid en verhogen het aantal infusiereacties. Co-medicatie met methotrexaat of azathioprine vermindert de vorming van ATI’s aanzienlijk.

Goedgekeurde indicaties, met regionale variatie, omvatten:

• Reumatoïde artritis (RA) — matig tot ernstig actief, in combinatie met methotrexaat.
• Ziekte van Crohn — matig tot ernstig actief, bij volwassenen en pediatrische patiënten ≥6 jaar; waaronder fistuliserende ziekte van Crohn.
• Colitis ulcerosa (UC) — matig tot ernstig actief, bij volwassenen en pediatrische patiënten ≥6 jaar.
• Spondylitis ankylopoetica (AS) — ernstig, actief, bij volwassenen met onvoldoende respons op conventionele therapie.
• Artritis psoriatica (PsA) — actief en progressief bij volwassenen met onvoldoende respons op DMARD’s.
• Plaque psoriasis — matig tot ernstig bij volwassenen die in aanmerking komen voor systemische therapie.

De subcutane formulering (Zymfentra / Remsima SC) is goedgekeurd als onderhoudstherapie na IV-inductie bij de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en reumatoïde artritis, met in sommige regio’s uitbreiding van de indicaties tot PsA, AS, plaque psoriasis en spondyloartritis.

• Overgevoeligheid voor infliximab, andere murine eiwitten of voor een van de hulpstoffen.
• Actieve tuberculose of andere ernstige actieve infecties (sepsis, abces, opportunistische infecties).
• Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) — hooggedoseerd infliximab (10 mg/kg) is specifiek gecontra-indiceerd; lagere doses worden met voorzichtigheid gebruikt.

Zeer vaak (≥1/10): virale infecties (met name bovenste luchtwegen), infusiereacties, buikpijn, misselijkheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): ernstige infecties (bacterieel, mycobacterieel waaronder reactivering van tuberculose, schimmel, viraal), neutropenie, lymfopenie, anemie, lymfadenopathie, allergische reacties, depressie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, vasculitis, dyspneu, sinusitis, braken, diarree, dyspepsie, verhoogde transaminasen, urticaria, huiduitslag, pruritus, toegenomen zweten, droge huid, alopecia, artralgie, myalgie, rugpijn, urineweginfectie, rillingen, vermoeidheid, pijn op de borst, koorts.

Soms tot zelden: ernstige infusiereacties, waaronder anafylaxie, demyeliniserende ziekte (MS-achtige syndromen, opticusneuritis, syndroom van Guillain-Barré), geneesmiddelgeïnduceerde lupus, leverletsel waaronder auto-immune hepatitis, ernstige cytopenie, reactivering van hepatitis B, opportunistische infecties (histoplasmose, coccidioïdomycose, listeriose, pneumocystispneumonie), verergering of nieuw optredend hartfalen, paradoxale psoriasis, vasculitis, sarcoïde-achtige granulomatose, maligniteiten waaronder lymfoom (met name hepatosplenisch T-cellymfoom bij jonge mannen met IBD onder gecombineerde infliximab- + thiopurinetherapie), syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse.

Boxed warnings (FDA): ernstige infecties (TB, invasieve schimmel, opportunistisch) en maligniteit (lymfoom bij kinderen en adolescenten).

• Andere biologische DMARD’s en JAK-remmers (anakinra, abatacept, rituximab, tocilizumab, JAK-remmers): gecontra-indiceerd of sterk afgeraden — additieve immunosuppressie en risico op ernstige infectie.
• Levende vaccins: gecontra-indiceerd tijdens de therapie; rond levende vaccinaties (BMR, varicella, gele koorts, BCG, oraal polio) waar mogelijk vóór de start af. Bij in utero blootgestelde zuigelingen levende vaccins ten minste 6 maanden na de geboorte uitstellen of totdat de infliximab-spiegels bij de zuigeling niet meer detecteerbaar zijn.
• Methotrexaat, azathioprine, 6-mercaptopurine: verminderen de immunogeniciteit (ATI-vorming) en verhogen de werkzaamheid — standaard combinatietherapie bij RA en IBD; afwegen tegen het verhoogde risico op hepatosplenisch T-cellymfoom bij jonge mannen onder combinatietherapie voor IBD.
• Geen klinisch zinvolle interacties met kleine moleculen via CYP, hoewel TNF-α-onderdrukking tijdelijk de CYP-expressie kan normaliseren die door chronische inflammatie wordt onderdrukt, met theoretische effecten op warfarine, ciclosporine en theofylline.

Intraveneuze toediening

Infliximab wordt gereconstitueerd uit lyofiel poeder (10 mg/mL na toevoeging van 10 mL steriel water voor injectie) en verder verdund in 250 mL 0,9% natriumchloride tot een eindconcentratie van 0,4–4 mg/mL. De infusie wordt toegediend gedurende niet minder dan 2 uur; sommige patiënten verdragen versnelde infusies van 1 uur na ten minste drie probleemloze standaardinfusies.

Reumatoïde artritis

• Dosis: 3 mg/kg in week 0, 2 en 6 (inductie), daarna om de 8 weken. Bij onvoldoende respons kan worden verhoogd tot 10 mg/kg of het interval worden verkort tot elke 4 weken. Altijd in combinatie met methotrexaat.

Ziekte van Crohn (waaronder fistuliserend)

• Volwassenen en pediatrisch ≥6 jaar: 5 mg/kg in week 0, 2, 6, daarna om de 8 weken. Bij respons­verlies kan een dosisverhoging tot 10 mg/kg of een intervalverkorting worden overwogen.

Colitis ulcerosa

• Volwassenen en pediatrisch ≥6 jaar: 5 mg/kg in week 0, 2, 6, daarna om de 8 weken.

Spondylitis ankylopoetica

• Volwassenen: 5 mg/kg in week 0, 2 en 6, daarna om de 6–8 weken.

Artritis psoriatica

• Volwassenen: 5 mg/kg in week 0, 2, 6, daarna om de 8 weken; kan worden gecombineerd met methotrexaat.

Plaque psoriasis

• Volwassenen: 5 mg/kg in week 0, 2, 6, daarna om de 8 weken.

Subcutaan onderhoud (Zymfentra / Remsima SC)

Na voltooiing van twee IV-inductiedoses (week 0 en week 2 op 5 mg/kg voor IBD; vergelijkbare dosering voor andere indicaties) wordt het onderhoud subcutaan toegediend: 120 mg om de 2 weken vanaf week 10 voor IBD; vergelijkbare onderhoudsschema’s gelden voor andere indicaties volgens de huidige etikettering.

Nier-/leverfunctiestoornis

Geen specifieke dosisaanpassing; niet formeel onderzocht bij ernstige orgaanfunctiestoornis.

Vergeten dosis

Neem voor IV-onderhoud contact op met het infuuscentrum om een nieuwe afspraak te maken; hervat het 8-wekenschema vanaf de nieuwe datum als één dosis met meer dan 1–2 weken is gemist. Voor SC-dosering: indien binnen enkele dagen, zo snel mogelijk toedienen; indien dicht bij de volgende geplande dosis, sla de vergeten dosis over.

Screening op tuberculose en hepatitis B

Screen op latente tuberculose en hepatitis B vóór de start. Behandel latente TB vóór of gelijktijdig met infliximab. Controleer HBV-dragers gedurende de behandeling en gedurende meerdere maanden na het staken.

Infusiereacties

Reacties komen voor bij ongeveer 10–20% van de patiënten, de meeste licht. Premedicatie met antihistaminica, paracetamol en/of corticosteroïden vermindert de incidentie. Ernstige reacties, waaronder anafylaxie, vereisen onmiddellijke staking, ondersteunende zorg en overweging van overschakeling op een andere biological. Vertraagde overgevoeligheidsreacties (serumziekteachtig, 3–14 dagen na infusie) kunnen vooral optreden na lange geneesmiddelvrije intervallen.

Bewaking van infecties

Onderbreek infliximab tijdens ernstige actieve infecties. Adviseer patiënten over tekenen van infectie (koorts, malaise, gewichtsverlies, aanhoudende hoest, draineren­de wonden). Verhoogde waakzaamheid in regio’s die endemisch zijn voor tuberculose, histoplasmose, coccidioïdomycose en strongyloidiasis.

Hartfalen

Gecontra-indiceerd in hoge dosis (10 mg/kg) bij NYHA III/IV; standaarddoses met voorzichtigheid bij licht tot matig hartfalen.

Maligniteit

Risico op lymfoom en andere maligniteiten; bijzondere aandacht voor hepatosplenisch T-cellymfoom bij jonge mannen met IBD onder gecombineerde TNF- + thiopurinetherapie. Periodieke huidonderzoeken worden aanbevolen.

Neurologische gebeurtenissen

Staken indien demyeliniserende of andere significante neurologische gebeurtenissen optreden.

Beheer van immunogeniciteit

Gebruik een combinatie met een immunomodulator (methotrexaat, azathioprine, mercaptopurine) waar de indicatie en het patiëntprofiel dit toelaten. Therapeutische geneesmiddelmonitoring (dalspiegel van infliximab en anti-geneesmiddelantilichaamtiter) wordt steeds vaker gebruikt om dosisaanpassingen te sturen, met name bij IBD.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: infliximab passeert de placenta in het tweede en derde trimester; overweeg te stoppen in de late zwangerschap wanneer de ziekteactiviteit dit toelaat. Pasgeborenen die in utero zijn blootgesteld dienen levende vaccins ten minste 6 maanden uit te stellen.
• Borstvoeding: kleine hoeveelheden uitgescheiden in moedermelk met minimale absorptie bij de zuigeling — over het algemeen verenigbaar.

Overschakelen tussen IV en SC

Patiënten mogen na IV-inductie overschakelen van IV naar SC-onderhoud; start de SC-formulering niet als monotherapie zonder voorafgaande IV-blootstelling (etiket-afhankelijk).

Effect op rijvaardigheid

Infusiereacties en vermoeidheid na de infusie kunnen het vermogen om te rijden of machines te bedienen tijdelijk verminderen.

Lyofiele IV-flacon: bewaren in een koelkast (2–8 °C) in de oorspronkelijke verpakking, beschermd tegen licht. Remicade kan eenmalig tot maximaal 6 maanden bij temperaturen tot 25 °C worden bewaard, doch niet langer dan de oorspronkelijke vervaldatum; de nieuwe vervaldatum moet op de verpakking worden geschreven en eenmaal uit de gekoelde bewaring genomen mag het product daar niet meer in worden teruggeplaatst. Na reconstitutie en verdunning is chemische en fysische gebruiksstabiliteit aangetoond tot 28 dagen bij 2–8 °C en een aanvullende 24 uur bij 25 °C na verwijdering uit de koelkast; vanuit microbiologisch oogpunt onmiddellijk toedienen.

Subcutane formulering (Zymfentra / Remsima SC): koelen bij 2–8 °C in de oorspronkelijke verpakking; mag eenmalig maximaal 30 dagen bij kamertemperatuur ≤30 °C worden bewaard en daarna weggegooid als deze niet is gebruikt. Niet invriezen. Niet schudden.

3 jaar (36 maanden) voor de ongeopende lyofiele IV-flacon bij 2–8 °C; 18–24 maanden voor de subcutane formulering (merkafhankelijk). Raadpleeg de vervaldatum van het product op de verpakking.

Recept vereist (Rx). IV-product wordt toegediend in infuuscentra of in poliklinieken van specialisten; SC-product wordt gedistribueerd via specialty pharmacy met koelketenlogistiek.