Proguanil

Proguanil is een van de oudste synthetische antimalariamiddelen die nog actief in gebruik zijn, met een tweeledig werkingsmechanisme dat steeds belangrijker is geworden naarmate resistentie de bruikbaarheid van antimalariamiddelen met één mechanisme heeft uitgehold. Na orale absorptie wordt een fractie door hepatisch CYP2C19 (overwegend) en CYP3A4 omgezet in cycloguanil, een triazine dat het DHFR van Plasmodium remt. De moederverbinding zelf oefent ook antimalariale activiteit uit door de mitochondriale membraanpotentiaal van de parasiet ineen te doen storten — onafhankelijk van de vorming van cycloguanil — en deze eigenschap vormt de basis van de synergie met atovaquon.

Werkingsmechanisme

• Activering tot cycloguanil (DHFR-route): proguanil wordt door hepatisch CYP2C19 (en in mindere mate CYP3A4) gecycliseerd tot cycloguanil, een dihydrotriazine. Cycloguanil bindt zich aan het dihydrofolaatreductase (DHFR) van Plasmodium met veel hogere affiniteit dan aan het humane enzym, waardoor de reductie van dihydrofolaat tot tetrahydrofolaat wordt geblokkeerd.
• Stroomafwaarts: uitputting van tetrahydrofolaatafhankelijke één-koolstof-donoren stopt de de novo purine- en pyrimidinesynthese van de parasiet, wat de DNA-replicatie tegenhoudt. Het effect uit zich als falen van de nucleaire deling in het schizontstadium in lever- en erytrocytenvormen.
• Cycloguanil-resistentie: snelle ontwikkeling van resistentie in veel regio’s (DHFR-puntmutaties S108N, N51I, C59R, I164L verlenen toenemende niveaus van resistentie tegen cycloguanil en pyrimethamine). Deze resistentie beperkt de werkzaamheid van proguanil-monotherapie en is de reden waarom het zelden alleen wordt gebruikt.
• Cycloguanil-onafhankelijke activiteit: proguanil zelf (niet via cycloguanil) doet de mitochondriale membraanpotentiaal van de parasiet ineenstorten bij in vivo bereikte concentraties. Deze werking is synergetisch met atovaquon — proguanil versterkt het effect van atovaquon op het bc1-complex en depolariseert het mitochondrion van de parasiet, zelfs bij CYP2C19 trage metaboliseerders die weinig cycloguanil genereren. Dit is de basis voor de zeer effectieve Malarone (atovaquon/proguanil)-combinatie.
• CYP2C19 trage metaboliseerders: 3–5% van de Kaukasiërs, 15–20% van de Oost-Aziaten en ~4% van de zwarte populaties zijn CYP2C19 trage metaboliseerders; zij genereren weinig cycloguanil. Voor proguanil-monotherapie is dat van groot belang; voor Malarone niet, omdat de cycloguanil-onafhankelijke synergie met atovaquon de werkzaamheid behoudt.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel en volledig na orale doses van 50–500 mg; de biologische beschikbaarheid is hoog, maar de farmacokinetische gegevens in absolute zin zijn beperkt. Innemen met voedsel of een melkachtige drank om gastro-intestinaal ongemak te verminderen.
• Verdelingsvolume: uitgebreide weefseldistributie (niet formeel gekarakteriseerd).
• Eiwitbinding: ongeveer 75%.
• Metabolisme: voornamelijk CYP2C19-cyclisatie (met CYP3A4) tot cycloguanil; kleine de-isopropylering tot 4-chloorfenylbiguanide.
• Halfwaardetijd: moederverbinding proguanil ~20 uur; cycloguanil korter (~12 uur).
• Uitscheiding: overwegend renaal — zowel de moederverbinding als cycloguanil worden in de urine uitgescheiden. Proguanil accumuleert aanzienlijk bij ernstige nierfunctiestoornis, wat het toxiciteitsrisico verhoogt — de basis voor de renale contra-indicatie bij Malarone-profylaxe.

• Preventie van Plasmodium falciparum-malaria bij volwassenen en kinderen (in combinatie met atovaquon, als Malarone).
• Behandeling van acute, ongecompliceerde Plasmodium falciparum-malaria bij volwassenen en kinderen (in combinatie met atovaquon, als Malarone).
• Historisch/niche: preventie van chloroquinegevoelige Plasmodium-malaria bij gebruik met chloroquine (regime wordt nu zelden aanbevolen vanwege afnemende chloroquinegevoeligheid en superieure alternatieven).

Proguanil heeft ook activiteit tegen leverstadia van Plasmodium vivax en P. ovale, maar is niet het middel van voorkeur voor radicale genezing (primaquine of tafenoquine, gecombineerd met G6PD-testen, zijn standaard).

• Overgevoeligheid voor proguanil, atovaquon (in de combinatie) of voor een van de hulpstoffen.
• Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 mL/min): proguanilprofylaxe of Malarone-profylaxe is gecontra-indiceerd vanwege accumulatie van proguanil en cycloguanil. Behandelingsgebruik bij ernstige nierfunctiestoornis vereist een zorgvuldige afweging van risico en voordeel.

Proguanil-monotherapie — vaak: milde gastro-intestinale klachten (misselijkheid, braken, diarree, buikpijn), mondzweren, stomatitis, mild haarverlies bij langdurig gebruik.

Malarone (atovaquon/proguanil) — vaak (≥1/100 tot <1/10): hoofdpijn, buikpijn, misselijkheid, braken, diarree, duizeligheid, hoest, verhoging van transaminasen, huiduitslag, pruritus, levendige dromen.

Soms tot zelden: orale ulcera, alopecia, anemie, neutropenie, ernstige cutane reacties (zeldzaam: erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom), cholestatische hepatitis, pancreatitis, anafylaxie (zeer zelden).

Overwegingen bij zwangerschap: langdurige klinische ervaring ondersteunt de veiligheid van proguanil tijdens de zwangerschap in standaard antimalariadoses; foliumzuursuppletie (5 mg/dag) wordt aanbevolen wanneer proguanil tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, vanwege zwakke antifolaatactiviteit bij de gastheer.

• Warfarine en andere coumarine-anticoagulantia: proguanil kan het anticoagulerende effect versterken — controleer de INR nauwgezet.
• Cimetidine: vermindert de metabolisering van proguanil tot cycloguanil (CYP-remming).
• Co-trimoxazol, pyrimethamine, sulfonamiden: additief antifolaat-effect — combinatie gedurende langere perioden over het algemeen vermijden.
• Antacida met magnesium en aluminium, kaolien: verminderen de absorptie van proguanil; ten minste 1 uur scheiden.
• Sterke CYP2C19-remmers (esomeprazol, fluvoxamine, fluconazol, voriconazol): verminderen de vorming van cycloguanil — klinisch relevant voor proguanil-monotherapie; minder belangrijk voor Malarone gezien de cycloguanil-onafhankelijke synergie.
• Sterke CYP2C19-inductoren (rifampicine): verhogen de vorming van cycloguanil maar kunnen ook de algehele blootstelling aan proguanil onvoorspelbaar verminderen.
• Oraal levend tyfusvaccin (Ty21a / Vivotif): proguanil doet de respons over het algemeen niet teniet, maar de productinformatie kan een korte scheiding adviseren; atovaquon/proguanil en Ty21a kunnen volgens de huidige WHO-reisgeneeskundige richtlijn gelijktijdig worden toegediend.
• Voedsel: innemen met voedsel of een vethoudende melkachtige drank om gastro-intestinaal ongemak te verminderen en (bij combinatie met atovaquon) om de absorptie van atovaquon te optimaliseren.

Tabletten worden in hun geheel doorgeslikt met voedsel of een melkachtige drank. Atovaquon/proguanil moet altijd op hetzelfde tijdstip per dag worden ingenomen om een stabiele absorptie van het atovaquonbestanddeel te handhaven.

Proguanil-monotherapie (Paludrine)

• Profylaxe bij volwassenen: 200 mg (2 × 100 mg-tabletten) eenmaal daags, vanaf 1 week vóór binnenkomst in het malariagebied en doorgaan tot 4 weken na vertrek.
• Pediatrische profylaxe: gewichtsgebonden dosering volgens de actuele productinformatie.
• Gecombineerd met chloroquine (historisch regime): proguanil 200 mg dagelijks + chloroquine 300 mg base wekelijks.

Atovaquon/proguanil (Malarone) — profylaxe

Volwassentabletten bevatten 250 mg atovaquon + 100 mg proguanil. Innemen met voedsel eenmaal daags.

• Volwassenen en pediatrische patiënten ≥40 kg: 1 volwassentablet eenmaal daags.
• Pediatrische gewichtsbanden met pediatrische tabletten (62,5 mg / 25 mg):
  • 11–20 kg: 1 pediatrische tablet eenmaal daags.
  • 21–30 kg: 2 pediatrische tabletten eenmaal daags.
  • 31–40 kg: 3 pediatrische tabletten eenmaal daags.
• Schema: starten 1–2 dagen vóór binnenkomst in het malariagebied; dagelijks doorgaan tijdens het verblijf; doorgaan tot 7 dagen na vertrek.

Atovaquon/proguanil (Malarone) — behandeling van acute ongecompliceerde P. falciparum-malaria

• Volwassenen en pediatrische patiënten ≥40 kg: 4 volwassentabletten eenmaal daags gedurende 3 opeenvolgende dagen.
• Pediatrische gewichtsbanden: per gewicht, met volwassen- of pediatrische tabletten; raadpleeg de actuele bijsluiter.

Nierfunctiestoornis

• CrCl ≥30 mL/min: standaarddosering.
• CrCl <30 mL/min: Malarone-profylaxe gecontra-indiceerd. Behandelingsgebruik vereist een zorgvuldige afweging van risico en voordeel en dosisaanpassing volgens de actuele richtlijn — zowel proguanil als cycloguanil stapelen op.
• Hemodialyse: beperkte gegevens; specialistische inbreng vereist.

Leverfunctiestoornis

Voorzichtig gebruiken; klinische gegevens zijn beperkt.

Vergeten dosis

Innemen zodra de vergeten dosis wordt opgemerkt, met voedsel; indien dicht bij de volgende dosis, de vergeten dosis overslaan. Therapietrouw is met name belangrijk voor malariaprofylaxe — zelfs één gemiste dosis tijdens een kort Malarone-regime brengt de bescherming aanzienlijk in gevaar.

Foliumzuursuppletie tijdens de zwangerschap

Proguanil remt het humane DHFR zwak en kan bij langdurig gebruik bijdragen aan functionele foliumzuurinsufficiëntie. Bij zwangere vrouwen die proguanil-bevattende antimalariaregimes innemen, gelijktijdig 5 mg/dag foliumzuur voorschrijven tijdens de kwetsbare periode (doorgaans het eerste trimester en tot de bevalling bij voortgezette blootstelling).

Overgevoeligheid

Staken bij het ontstaan van huiduitslag, met name bij blaarvorming of betrokkenheid van slijmvliezen. Zeldzame ernstige cutane reacties zijn gemeld.

Resistentie en therapietrouw

Strikte dagelijkse therapietrouw is essentieel voor de werkzaamheid van Malarone-profylaxe. Falen van profylaxe of behandeling met atovaquon/proguanil moet aanleiding geven tot evaluatie op atovaquon-resistentie (mutaties Y268S/Y268N/Y268C in Plasmodium-cytochroom b) en overweging van alternatieve middelen.

Braken

Indien braken optreedt binnen 1 uur na een dosis, de dosis herhalen. Aanhoudend braken compromitteert de absorptie; overschakelen op een parenteraal antimalariamiddel bij behandelindicatie en ernstige situatie.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: langdurige humane ervaring ondersteunt de veiligheid van proguanil in standaarddoses; foliumzuursuppletie (5 mg/dag) wordt aanbevolen. De gegevens voor atovaquon/proguanil (Malarone) tijdens de zwangerschap zijn minder uitgebreid — veel richtlijnen suggereren alternatieve regimes (mefloquine voor gebieden zonder chloroquineresistentie, of chloroquine voor gevoelige gebieden) in het eerste trimester, met Malarone overwogen in latere trimesters wanneer alternatieven ongeschikt zijn.
• Borstvoeding: kleine hoeveelheden proguanil en cycloguanil worden uitgescheiden in melk; onvoldoende om de zuigeling bescherming te bieden, maar over het algemeen als veilig beschouwd voor de borstgevoede zuigeling.

Pediatrisch gebruik

Atovaquon/proguanil (Malarone) wordt op grote schaal toegepast bij kinderen vanaf ongeveer 5 kg met gewichtsgebonden pediatrische tabletten. Proguanil-monotherapie wordt in de moderne pediatrische reisgeneeskunde zelden gebruikt.

Ouderen

Geen specifieke dosisaanpassing; zorg dat de nierfunctie redelijk is voordat profylaxe wordt voorgeschreven.

Effect op rijvaardigheid

Duizeligheid is gemeld bij atovaquon/proguanil; getroffen patiënten dienen niet te rijden.

Bewaren beneden 25–30 °C in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

Doorgaans 3 jaar voor ongeopende blisterverpakkingen. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Recept vereist (Rx). Wordt vaak afgeleverd via reisgeneeskundige klinieken voor malariaprofylaxe. Proguanil-monotherapie (Paludrine) komt in de huidige klinische praktijk weinig voor; de vaste combinatie met atovaquon (Malarone) maakt vrijwel het hele huidige gebruik van proguanil in de reisgeneeskunde uit.