Sitagliptine

La sitagliptine est un médicament hypoglycémiant oral qui inhibe la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), l’enzyme qui inactive rapidement les hormones incrétines libérées par l’intestin. Le maintien de ces hormones actives plus longtemps améliore les réponses de l’insuline et du glucagon au glucose.

Mécanisme d’action

• Inhibition de la DPP-4 : la sitagliptine bloque la DPP-4, ce qui ralentit l’inactivation des incrétines, le peptide-1 apparenté au glucagon (GLP-1) et le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP).
• Effet incrétine : les incrétines sont libérées tout au long de la journée et augmentent après les repas dans le cadre de la régulation normale du glucose. Avec davantage d’incrétine active, la synthèse et la libération d’insuline augmentent et la libération de glucagon diminue, de façon dépendante de la concentration de glucose.
• Résultat : meilleur contrôle de la glycémie, se traduisant par une hémoglobine glyquée (HbA1c) plus basse.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapidement absorbée ; après une dose de 100 mg, le temps médian jusqu’au pic est de 1 à 4 heures. La biodisponibilité absolue est d’environ 87 %. Un repas riche en graisses n’a aucun effet ; les comprimés peuvent donc être pris au cours ou en dehors des repas. L’ASC augmente proportionnellement à la dose, tandis que la Cmax augmente plus que proportionnellement et le taux à 24 heures moins que proportionnellement.
• Distribution : volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 198 litres après une dose intraveineuse unique de 100 mg ; la liaison aux protéines plasmatiques est faible (38 %).
• Métabolisme : une voie mineure. Environ 79 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine. Six métabolites ont été retrouvés à l’état de traces et ne devraient pas s’ajouter à l’inhibition de la DPP-4. Le métabolisme limité est principalement assuré par le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8. In vitro, la sitagliptine n’inhibe pas CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ni 2B6 et n’induit ni CYP3A4 ni CYP1A2.
• Élimination : dans la semaine suivant une dose orale radiomarquée, environ 87 % ont été retrouvés dans l’urine et 13 % dans les fèces. La demi-vie terminale est d’environ 12,4 heures, avec une accumulation minime en cas d’administrations répétées. La clairance rénale est d’environ 350 ml/min ; l’élimination fait intervenir une sécrétion tubulaire active, et la sitagliptine est un substrat du transporteur d’anions organiques humain 3 (hOAT-3), dont la pertinence clinique n’a pas été établie.
• Populations particulières : les reins éliminant la sitagliptine, la dose est réduite lorsque le débit de filtration glomérulaire passe sous 45 ml/min (voir Administration et posologie). Une insuffisance hépatique sévère ne devrait pas modifier sa pharmacocinétique, l’élimination étant principalement rénale.

Chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2, la sitagliptine est indiquée pour améliorer le contrôle glycémique :

• Monothérapie : chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l’exercice physique seuls et pour lesquels la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d’une intolérance.
• Bithérapie orale en association avec :
  • la metformine, lorsque le régime alimentaire et l’exercice physique associés à la metformine seule ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat ;
  • un sulfamide hypoglycémiant, lorsque le régime alimentaire et l’exercice physique associés à la dose maximale tolérée d’un sulfamide hypoglycémiant seul ne permettent pas un contrôle adéquat et que la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d’une intolérance ;
  • un agoniste PPAR gamma (une thiazolidinedione), lorsque l’utilisation d’un agoniste PPAR gamma est appropriée et que le régime alimentaire et l’exercice physique associés à l’agoniste PPAR gamma seul ne permettent pas un contrôle adéquat.
• Trithérapie orale en association avec :
  • un sulfamide hypoglycémiant et la metformine, lorsque le régime alimentaire et l’exercice physique associés à une bithérapie par ces médicaments ne permettent pas un contrôle adéquat ;
  • un agoniste PPAR gamma et la metformine, lorsque l’utilisation d’un agoniste PPAR gamma est appropriée et que le régime alimentaire et l’exercice physique associés à une bithérapie par ces médicaments ne permettent pas un contrôle adéquat.
• En complément de l’insuline (avec ou sans metformine), lorsque le régime alimentaire et l’exercice physique associés à une dose stable d’insuline ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat.

Les associations à dose fixe de sitagliptine avec la metformine (Janumet, Velmetia, Efficib, Ristfor) et avec l’ertugliflozine (Steglujan) sont des médicaments distincts, dotés de leurs propres informations sur le produit.

• Hypersensibilité à la sitagliptine ou à l’un des excipients (voir les mises en garde relatives aux réactions d’hypersensibilité).

Des effets indésirables graves, dont des pancréatites et des réactions d’hypersensibilité, ont été rapportés. Une hypoglycémie a été rapportée lorsque la sitagliptine était associée à un sulfamide hypoglycémiant (4,7 %–13,8 %) ou à l’insuline (9,6 %). Les fréquences ci-dessous proviennent d’études contrôlées contre placebo en monothérapie et de l’expérience après commercialisation.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hypoglycémie, céphalées.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sensations vertigineuses, constipation, prurit.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : thrombocytopénie.

Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques, pneumopathie interstitielle, vomissements, pancréatite aiguë, pancréatite hémorragique et nécrosante d’issue fatale ou non, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vascularite cutanée, affections cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson, pemphigoïde bulleuse, arthralgie, myalgie, dorsalgie, arthropathie, altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë.

Le prurit et les réactions de fréquence indéterminée ont été identifiés par la surveillance après commercialisation. Quelle qu’en soit la cause, des infections des voies respiratoires supérieures et des rhinopharyngites ont été rapportées chez au moins 5 % des patients traités et plus souvent qu’avec le témoin ; l’arthrose et les douleurs dans un membre étaient également plus fréquentes avec la sitagliptine.

Les données cliniques suggèrent que le risque d’interactions cliniquement significatives avec les médicaments co-administrés est faible.

• Digoxine : la sitagliptine 100 mg par jour pendant 10 jours a augmenté l’ASC de la digoxine d’environ 11 % et la Cmax d’environ 18 %. Aucune modification de la dose de digoxine n’est recommandée, mais les patients à risque de toxicité de la digoxine doivent être surveillés.
• Ciclosporine (un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P) : une dose unique de 600 mg a augmenté l’ASC et la Cmax d’une dose unique de 100 mg de sitagliptine d’environ 29 % et 68 %. Cela n’a pas été considéré comme cliniquement significatif, et aucune interaction significative n’est attendue avec d’autres inhibiteurs de la glycoprotéine P.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycine) : le métabolisme joue un rôle plus important dans l’élimination de la sitagliptine en cas d’insuffisance rénale sévère et d’insuffisance rénale terminale ; ces inhibiteurs pourraient donc modifier ses taux chez ces patients. Cela n’a pas été évalué dans une étude clinique.
• Inhibiteurs de l’OAT3 : la sitagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et de l’OAT3. Le probénécide a inhibé le transport par l’OAT3 in vitro ; le risque d’une interaction significative est considéré comme faible, et les inhibiteurs de l’OAT3 n’ont pas été testés in vivo.
• Metformine : des doses répétées de 1 000 mg deux fois par jour avec 50 mg de sitagliptine n’ont pas modifié de façon significative les taux de sitagliptine, et la sitagliptine n’a pas modifié de façon significative ceux de la metformine.
• Autres médicaments : la sitagliptine n’a pas modifié de façon significative les taux du glibenclamide, de la simvastatine, de la warfarine, des contraceptifs oraux ni d’une thiazolidinedione. Elle n’inhibe ni n’induit les enzymes du CYP450 in vitro et pourrait être un inhibiteur faible de la glycoprotéine P in vivo.
• Sulfamide hypoglycémiant ou insuline : le risque d’hypoglycémie augmente, et une dose plus faible de ces médicaments peut être envisagée.
• Aliments : la sitagliptine peut être prise au cours ou en dehors des repas.

La sitagliptine se prend par voie orale, une fois par jour, au cours ou en dehors des repas. Les comprimés génériques peuvent être fabriqués avec un sel différent (par exemple, le malate de sitagliptine dans un générique autorisé au niveau national) au même dosage en sitagliptine ; suivez les informations sur le produit fourni.

Dose recommandée

• 100 mg une fois par jour.
• Avec la metformine et/ou un agoniste PPAR gamma, la dose de ces médicaments est maintenue et la sitagliptine est ajoutée en même temps.
• Avec un sulfamide hypoglycémiant ou l’insuline, une dose plus faible du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline peut être envisagée afin de réduire le risque d’hypoglycémie.

Insuffisance rénale

Vérifiez les conditions d’utilisation en cas d’insuffisance rénale de tout autre médicament hypoglycémiant utilisé avec la sitagliptine. La fonction rénale doit être évaluée avant le début du traitement, puis périodiquement.

• Légère (DFG de 60 à moins de 90 ml/min) ou modérée avec un DFG de 45 à moins de 60 ml/min : aucun ajustement.
• Modérée avec un DFG de 30 à moins de 45 ml/min : 50 mg une fois par jour.
• Sévère (DFG de 15 à moins de 30 ml/min) ou insuffisance rénale terminale (DFG inférieur à 15 ml/min), y compris l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale : 25 mg une fois par jour, administrés quel que soit le moment de la dialyse.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée. La sitagliptine n’a pas été étudiée en cas d’insuffisance hépatique sévère ; la prudence est donc de mise.
• Sujets âgés : aucun ajustement en fonction de l’âge.
• Enfants et adolescents : la sitagliptine ne doit pas être utilisée entre 10 et 17 ans en raison d’une efficacité insuffisante ; elle n’a pas été étudiée avant 10 ans.

Oubli d’une dose

Prenez une dose oubliée dès que vous vous en souvenez. Ne prenez pas de double dose le même jour.

Généralités

La sitagliptine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète de type 1 ni pour traiter l’acidocétose diabétique.

Pancréatite aiguë

Les inhibiteurs de la DPP-4 ont été associés à la pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés de son symptôme caractéristique : douleur abdominale persistante et sévère. La pancréatite a disparu après l’arrêt de la sitagliptine (avec ou sans traitement symptomatique), mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, la sitagliptine et les autres médicaments potentiellement suspects doivent être arrêtés, et si elle est confirmée, la sitagliptine ne doit pas être réintroduite. La prudence est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.

Hypoglycémie avec d’autres médicaments hypoglycémiants

Dans les essais de monothérapie et d’associations avec des médicaments non connus pour provoquer des hypoglycémies (metformine et/ou agoniste PPAR gamma), l’hypoglycémie sous sitagliptine était aussi fréquente que sous placebo. Elle a été observée avec un sulfamide hypoglycémiant ou l’insuline ; une dose plus faible de ces médicaments peut donc être envisagée.

Insuffisance rénale

La sitagliptine est excrétée par les reins. Des doses plus faibles sont recommandées lorsque le DFG est inférieur à 45 ml/min et en cas d’insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse, afin d’obtenir des concentrations plasmatiques similaires à celles observées chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité graves, notamment anaphylaxie, angio-œdème et affections cutanées exfoliatives telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées après la commercialisation. Elles sont apparues au cours des 3 premiers mois, certaines après la première dose. En cas de suspicion, la sitagliptine doit être arrêtée, les autres causes possibles évaluées et un traitement antidiabétique alternatif instauré.

Pemphigoïde bulleuse

Une pemphigoïde bulleuse a été rapportée après la commercialisation chez des patients prenant des inhibiteurs de la DPP-4, dont la sitagliptine. En cas de suspicion, la sitagliptine doit être arrêtée.

Sodium

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données adéquates chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction à fortes doses. Le risque pour l’être humain est inconnu ; la sitagliptine ne doit donc pas être utilisée pendant la grossesse.
• Allaitement : on ne sait pas si la sitagliptine passe dans le lait maternel humain ; elle passe dans le lait chez l’animal. Elle ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.
• Fertilité : les données chez l’animal ne suggèrent pas d’effet sur la fertilité masculine ou féminine ; les données chez l’être humain font défaut.

Effet sur la conduite

La sitagliptine n’a aucun effet, ou un effet négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, mais des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées. Les patients doivent également être attentifs au risque d’hypoglycémie lorsqu’elle est associée à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline.

Conserver en dessous de 25 °C. Aucune réfrigération n’est nécessaire. Les comprimés sont présentés sous plaquettes opaques (PVC/PE/PVDC et aluminium), en boîtes de 14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés et de 50 × 1 comprimés en plaquettes unitaires prédécoupées (tous les conditionnements ne sont pas forcément commercialisés). Certains génériques indiquent d’autres conditions de conservation, par exemple aucune condition particulière ; suivez l’étiquetage du produit fourni.

2 ans.

Sur prescription uniquement (Rx) : le médicament est soumis à prescription médicale (annexe II B) et n’est pas réservé aux spécialistes. La sitagliptine se prend à domicile ; elle est donc fournie au patient ou à la clinique traitante sur prescription.