Ситаглиптин

Ситаглиптин — пероральный сахароснижающий препарат, который ингибирует дипептидилпептидазу-4 (DPP-4), фермент, быстро инактивирующий инкретиновые гормоны, высвобождаемые из кишечника. Благодаря более длительному сохранению активности этих гормонов улучшается ответ инсулина и глюкагона на глюкозу.

Механизм действия

• Ингибирование DPP-4: ситаглиптин блокирует DPP-4, что замедляет инактивацию инкретинов — глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP).
• Инкретиновый эффект: инкретины высвобождаются в течение всего дня, а после еды их уровень повышается в рамках нормальной регуляции глюкозы. При большем количестве активных инкретинов синтез и высвобождение инсулина усиливаются, а высвобождение глюкагона снижается, причём в зависимости от концентрации глюкозы.
• Результат: улучшение контроля уровня глюкозы в крови, проявляющееся снижением гликозилированного гемоглобина (HbA1c).

Фармакокинетика

• Абсорбция: быстро всасывается; после приёма дозы 100 мг медиана времени до достижения максимальной концентрации составляет от 1 до 4 часов. Абсолютная биодоступность — около 87 %. Пища с высоким содержанием жира не оказывает влияния, поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи. AUC растёт пропорционально дозе, тогда как Cmax растёт более чем пропорционально, а уровень через 24 часа — менее чем пропорционально.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии — около 198 литров после однократной внутривенной дозы 100 мг; связывание с белками плазмы низкое (38 %).
• Метаболизм: второстепенный путь. Около 79 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Шесть метаболитов обнаружены в следовых количествах, и не ожидается, что они усиливают ингибирование DPP-4. Ограниченный метаболизм осуществляется главным образом с участием CYP3A4, с вкладом CYP2C8. In vitro ситаглиптин не ингибирует CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6 и не индуцирует CYP3A4 или CYP1A2.
• Выведение: в течение недели после приёма радиоактивно меченной пероральной дозы около 87 % обнаружено в моче и 13 % — в кале. Конечный период полувыведения — около 12,4 часа, при минимальной кумуляции при повторном приёме. Почечный клиренс — около 350 мл/мин; выведение включает активную канальцевую секрецию, а ситаглиптин является субстратом человеческого транспортёра органических анионов-3 (hOAT-3), клиническое значение которого не установлено.
• Особые группы пациентов: поскольку ситаглиптин выводится почками, дозу снижают, когда скорость клубочковой фильтрации падает ниже 45 мл/мин (см. Применение и дозировка). Не ожидается, что тяжёлое нарушение функции печени изменит его фармакокинетику, так как выведение происходит главным образом через почки.

У взрослых с сахарным диабетом 2 типа ситаглиптин показан для улучшения гликемического контроля:

• Монотерапия: у пациентов, у которых диета и физические упражнения сами по себе не обеспечивают достаточного контроля и для которых метформин не подходит из-за противопоказаний или непереносимости.
• Двойная пероральная терапия в комбинации с:
  • метформином, когда диета и физические упражнения в сочетании с одним метформином не обеспечивают достаточного гликемического контроля;
  • производным сульфонилмочевины, когда диета и физические упражнения в сочетании с максимальной переносимой дозой одного производного сульфонилмочевины не обеспечивают достаточного контроля, а метформин не подходит из-за противопоказаний или непереносимости;
  • агонистом PPAR gamma (тиазолидиндионом), когда применение агониста PPAR gamma уместно, а диета и физические упражнения в сочетании с одним агонистом PPAR gamma не обеспечивают достаточного контроля.
• Тройная пероральная терапия в комбинации с:
  • производным сульфонилмочевины и метформином, когда диета и физические упражнения в сочетании с двойной терапией этими препаратами не обеспечивают достаточного контроля;
  • агонистом PPAR gamma и метформином, когда применение агониста PPAR gamma уместно, а диета и физические упражнения в сочетании с двойной терапией этими препаратами не обеспечивают достаточного контроля.
• Дополнение к инсулину (с метформином или без него), когда диета и физические упражнения в сочетании со стабильной дозой инсулина не обеспечивают достаточного гликемического контроля.

Фиксированные комбинации ситаглиптина с метформином (Janumet, Velmetia, Efficib, Ristfor) и с эртуглифлозином (Steglujan) являются отдельными лекарственными препаратами со своей собственной информацией о препарате.

• Гиперчувствительность к ситаглиптину или к любому из вспомогательных веществ (см. предупреждения о реакциях гиперчувствительности).

Сообщалось о серьёзных нежелательных реакциях, включая панкреатит и реакции гиперчувствительности. О гипогликемии сообщалось при сочетании ситаглиптина с производным сульфонилмочевины (4,7 %–13,8 %) или с инсулином (9,6 %). Приведённые ниже частоты получены в плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии и на основании опыта пострегистрационного применения.

Частые (≥1/100 до <1/10): гипогликемия, головная боль.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): головокружение, запор, зуд.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): тромбоцитопения.

Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, интерстициальное заболевание лёгких, рвота, острый панкреатит, фатальный и нефатальный геморрагический и некротический панкреатит, ангионевротический отёк, сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные заболевания кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, буллёзный пемфигоид, артралгия, миалгия, боль в спине, артропатия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Зуд и реакции с неизвестной частотой были выявлены в ходе пострегистрационного наблюдения. Независимо от причины, инфекция верхних дыхательных путей и назофарингит отмечались не менее чем у 5 % леченых пациентов и чаще, чем в контрольной группе; остеоартроз и боль в конечности также встречались чаще при применении ситаглиптина.

Клинические данные позволяют предположить, что риск клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми лекарственными препаратами низкий.

• Дигоксин: ситаглиптин 100 мг в сутки в течение 10 дней повысил AUC дигоксина примерно на 11 %, а Cmax — примерно на 18 %. Изменение дозы дигоксина не рекомендуется, но за пациентами с риском токсичности дигоксина следует наблюдать.
• Циклоспорин (мощный ингибитор P-гликопротеина): однократная доза 600 мг повысила AUC и Cmax однократной дозы 100 мг ситаглиптина примерно на 29 % и 68 %. Это не было сочтено клинически значимым, и значимых взаимодействий с другими ингибиторами P-гликопротеина не ожидается.
• Мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин): метаболизм играет большую роль в выведении ситаглиптина при тяжёлом нарушении функции почек и терминальной стадии почечной недостаточности, поэтому эти ингибиторы могли бы изменять его уровни у таких пациентов. Это не оценивалось в клиническом исследовании.
• Ингибиторы OAT3: ситаглиптин является субстратом P-гликопротеина и OAT3. Пробенецид ингибировал транспорт через OAT3 in vitro; риск значимого взаимодействия считается низким, а ингибиторы OAT3 in vivo не исследовались.
• Метформин: повторные дозы 1 000 мг два раза в сутки совместно с 50 мг ситаглиптина не изменили значимо уровни ситаглиптина, а ситаглиптин не изменил значимо уровни метформина.
• Другие препараты: ситаглиптин не изменил значимо уровни глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов или тиазолидиндиона. Он не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP450 in vitro и может быть слабым ингибитором P-гликопротеина in vivo.
• Производное сульфонилмочевины или инсулин: риск гипогликемии возрастает, и может быть рассмотрено снижение дозы этих препаратов.
• Пища: ситаглиптин можно принимать независимо от приёма пищи.

Ситаглиптин принимают внутрь один раз в сутки независимо от приёма пищи. Таблетки-дженерики могут содержать другую соль (например, ситаглиптина малат в одном дженерике, зарегистрированном на национальном уровне) при той же дозировке ситаглиптина; следуйте информации о поставляемом препарате.

Рекомендуемая доза

• 100 мг один раз в сутки.
• При применении с метформином и/или агонистом PPAR gamma доза этих препаратов сохраняется, а ситаглиптин добавляется одновременно.
• При применении с производным сульфонилмочевины или инсулином может быть рассмотрено снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска гипогликемии.

Нарушение функции почек

Проверьте условия применения при нарушении функции почек любого другого сахароснижающего препарата, применяемого вместе с ситаглиптином. Функцию почек следует оценить перед началом лечения и периодически в дальнейшем.

• Лёгкое (СКФ от 60 до менее 90 мл/мин) или умеренное с СКФ от 45 до менее 60 мл/мин: коррекция не требуется.
• Умеренное с СКФ от 30 до менее 45 мл/мин: 50 мг один раз в сутки.
• Тяжёлое (СКФ от 15 до менее 30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ менее 15 мл/мин), включая гемодиализ или перитонеальный диализ: 25 мг один раз в сутки, независимо от времени проведения диализа.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком и умеренном нарушении. Ситаглиптин не изучался при тяжёлом нарушении функции печени, поэтому необходима осторожность.
• Пожилые пациенты: коррекция в зависимости от возраста не требуется.
• Дети и подростки: ситаглиптин не следует применять в возрасте от 10 до 17 лет из-за недостаточной эффективности; у детей младше 10 лет он не изучался.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу следует принять, как только о ней вспомнили. Не принимайте двойную дозу в один и тот же день.

Общие сведения

Ситаглиптин нельзя применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит

Ингибиторы DPP-4 связывают с острым панкреатитом. Пациентов следует предупредить о его характерном симптоме: постоянной сильной боли в животе. Панкреатит разрешился после отмены ситаглиптина (с поддерживающим лечением или без него), но сообщалось об очень редких случаях некротического или геморрагического панкреатита и/или смерти. При подозрении на панкреатит ситаглиптин и другие потенциально подозрительные препараты следует отменить, а при подтверждении диагноза ситаглиптин не следует возобновлять. Необходима осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия при применении с другими сахароснижающими препаратами

В исследованиях монотерапии и комбинаций с препаратами, не вызывающими, как известно, гипогликемию (метформин и/или агонист PPAR gamma), гипогликемия при применении ситаглиптина встречалась так же часто, как при применении плацебо. Она наблюдалась при применении с производным сульфонилмочевины или инсулином, поэтому может быть рассмотрено снижение дозы этих препаратов.

Нарушение функции почек

Ситаглиптин выводится почками. Более низкие дозы рекомендуются при СКФ ниже 45 мл/мин и при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа, чтобы достичь уровней в плазме, сходных с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Реакции гиперчувствительности

В пострегистрационном периоде сообщалось о серьёзных реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отёк и эксфолиативные заболевания кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона. Они развивались в течение первых 3 месяцев, некоторые — после первой дозы. При подозрении на такую реакцию ситаглиптин необходимо отменить, оценить другие возможные причины и назначить альтернативное лечение диабета.

Буллёзный пемфигоид

В пострегистрационном периоде сообщалось о буллёзном пемфигоиде у пациентов, принимавших ингибиторы DPP-4, включая ситаглиптин. При подозрении на него ситаглиптин необходимо отменить.

Натрий

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: адекватных данных о применении у беременных женщин нет, а в исследованиях на животных при высоких дозах выявлена репродуктивная токсичность. Риск для человека неизвестен, поэтому ситаглиптин не следует применять во время беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли ситаглиптин в грудное молоко человека; у животных проникает. Его не следует применять в период грудного вскармливания.
• Фертильность: данные на животных не указывают на влияние на мужскую или женскую фертильность; данные у человека отсутствуют.

Влияние на управление транспортными средствами

Ситаглиптин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако сообщалось о головокружении и сонливости. Пациентам также следует помнить о риске гипогликемии при сочетании с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Хранить при температуре ниже 25 °C. Охлаждение не требуется. Таблетки поставляются в непрозрачных блистерах (ПВХ/ПЭ/ПВДХ и алюминий), в упаковках по 14, 28, 30, 56, 84, 90 или 98 таблеток и по 50 × 1 таблетке в перфорированных блистерах, рассчитанных на разовую дозу (возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу). Некоторые дженерики указывают иные условия хранения, например отсутствие особых условий; следуйте маркировке поставляемого препарата.

2 года.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат подлежит медицинскому назначению (Приложение II B) и не ограничен назначением только специалистами. Ситаглиптин принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.